益生菌和益生元輔助治療妊娠劇吐的臨床價值研究

夏新，王朕華

妊娠期女性體內的生理變化會對胃腸道功能造成一定影響，惡心、嘔吐是妊娠早期的常見癥狀，其發生率可達50%～80%，多數癥狀輕微，無需特殊治療，約0.5%～25%妊娠期惡心、嘔吐的女性可發展為妊娠劇吐，表現為嚴重持續的惡心、嘔吐，可引起脫水、酮癥、體重下降、電解質紊亂,甚至代謝性酸中毒，嚴重者可危及患者生命[1]。腸道菌群-腸-腦軸(腸腦軸)是目前微生物及臨床研究的熱點，多項研究發現腸道菌群可通過腸腦軸與大腦相互影響，在生理條件下該軸負責調節消化過程、免疫功能以及對內臟刺激的感知和情緒反應[2]。有研究發現通過補充腸道益生菌及益生元可以調節腸道菌群，治療多種胃腸道急、慢性炎性疾病，并且調節人體情緒[3-4]。妊娠劇吐和情緒有關，也可導致胃腸道菌群失調，目前較少益生菌及益生元輔助治療妊娠劇吐的研究[5]。本研究擬通過補充益生菌和益生元對妊娠劇吐患者的療效研究，了解其在治療妊娠劇吐中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年12月至2020年1月在河南大學人民醫院婦產科因妊娠劇吐住院治療的孕婦。入選標準：① 宮內孕7～12周；② 年齡18～40歲；③ 臨床診斷為妊娠劇吐；④ 經彩超證實為宮內有一個妊娠囊，可見胎芽及原始心管搏動；⑤ 有繼續妊娠意愿的患者。排除標準：① 先兆流產；② 試管嬰兒；③ 住院前近1周內有口服藥物史(包括保胎藥物，抑酸、止吐藥物等，維生素、鐵劑及鈣片除外)；④ 合并有慢性消化道疾病及其他疾??；⑤ 嚴重妊娠劇吐，需嚴格禁食水，完全依靠腸外營養；⑥ 出現嚴重妊娠劇吐并發癥，很可能不能繼續妊娠患者。入選患者按隨機數字表法分為研究組和對照組，入組前受試者均簽署知情同意書。本研究經河南大學人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

研究組和對照組均接受常規治療，包括流質飲食、營養補液、維生素B6止吐、維生素B1預防Wernick腦病，必要時給予甲氧氯普胺及昂丹司瓊止吐。研究組接受常規治療的同時，補充益生元和益生菌顆粒(力適康多元益生菌，西安力邦臨床營養股份有限公司，含嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌、乳雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌，含菌5.2×109CFU/包；含益生元：菊粉，低聚果糖。用法：1包bid，溫水融化后口服)。對照組給予與研究組用法相同，口感相似的安慰劑作為對照。

1.3 評價指標

所有患者入組時，補充益生菌和益生元或安慰劑3天、1周、2周、5周時填寫改良妊娠嘔吐和惡心量化表(Modified Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea，MPUQE)進行評分[6]，具體詳見表1。住院期間在病房填寫MPUQE評分，出院后繼續補充益生菌和益生元或安慰劑，通過電話隨訪，進行MPUQE評分。共補充益生菌、益生元或安慰劑5周，停用益生菌及益生元或安慰劑后繼續隨訪至10周，共隨訪15周。并統計患者的本次因妊娠劇吐住院的時間和再次因妊娠劇吐住院的比例。

表1 MPUQE 評分表

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組完成研究的情況

共有78例完成本研究，其中研究組40例，對照組38例。未能完成本研究的患者中有13例發生胚胎停育、流產或因其他原因終止妊娠，15例因個人原因未遵醫囑使用益生菌和益生菌或安慰劑，有6例因病情進一步加重需禁食水治療，8例失訪。

2.2 兩組患者一般情況比較

兩組患者年齡、出現惡心嘔吐的孕周及孕次等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見下頁表2。

表2 兩組患者一般情況的比較

表3 兩組5個時間點MPUQE評分比較分)

2.3 兩組患者5個時間點MPUQE評分比較

兩組在實驗開始時、補充益生菌和益生元或安慰劑后3天及5周3個時間點的MPUQE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。研究組在補充益生菌和益生元或安慰劑后1周、2周2個時間點的MPUQE評分較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見下頁表3。

2.4 兩組的住院時間及再次因妊娠劇吐住院的比例比較

兩組本次因妊娠劇吐住院的時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。因妊娠劇吐再次住院的比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組本次住院的時間和5周內再次因妊娠劇吐住院比例比較

2.5 兩組患者不良反應

研究組所有患者未出現與補充益生菌及益生元相關的明顯不良反應，僅個別孕婦認為益生菌和益生元口感不佳，與自己飲食習慣不符，但能耐受。

3 討論

妊娠劇吐嚴重影響患者的生活質量，降低患者工作能力，對家庭和社會都會造成不良影響[7]。妊娠劇吐的治療包括藥物治療和非藥物輔助治療。藥物治療包括營養補液、糾正脫水及電解質紊亂，維生素B1預防Wernick腦病，維生素B6、抗組胺藥、多巴胺拮抗劑止吐藥物止吐治療[1]。因為孕早期是胚胎發育的關鍵時期，部分藥物的安全性尚有爭議。維生素B6或維生素B6-多西拉敏復合制劑是經過研究證實孕早期可安全使用的藥物，是美國食品與藥品監督管理局(FDA)推薦妊娠劇吐的一線用藥[8-9]。非藥物治療的輔助治療包括生姜、針灸、心理疏導、神經刺激等，但是療效存在爭議[10-13]。

微生物是近年來研究的熱點。人體微生物的數量是人體細胞數量的10倍，所含基因數目總和是人體所含基因數目的100倍，也被稱為“人類元基因組”。腸道微生物約占人體微生物總量的85%。腸道微生物組在人類代謝食物、抵御感染和應答藥物等過程中有著重要的作用[15]。

隨著微生物-腸-腦軸的發現，越來越多的研究認為腸道是人類的“第二大腦”。微生物-腸-腦軸具有雙向調節能力，其調節機制復雜，涉及神經通路、免疫和內分泌機制等。微生物-腸-腦軸的失調涉及多種疾病，包括焦慮癥、抑郁癥、肝臟疾病、腸道炎癥、胃腸運動障礙和慢性腹痛綜合征等多種疾病[16-18]。研究發現妊娠期腸道菌群的構成發生變化，有可能和妊娠期惡心嘔吐的發生有關[19]。本研究發現補充益生菌和益生元的妊娠劇吐患者本次因妊娠劇吐住院的時間短，較對照組因妊娠劇吐再次住院的比例低，但差異無統計學意義，考慮和樣本量較少有關。

益生菌是一類能產生確切健康功效，改善宿主微生態平衡、發揮有益作用的活性有益微生物的總稱；益生元是一種不可被人體消化的食品成分，可通過選擇性地刺激一種或多種細菌的生長與活性而對宿主產生有益的影響[20]。目前補充腸道益生菌及益生元在預防和治療一些疾病中的價值越來越被重視。趙立平等[21]發現補充特定益生元在2型糖尿病患者腸道中富集了一組特定的短鏈脂肪酸產生菌，證明了產生該種菌可通過增加胰高血糖素樣肽-1分泌，降低患者血糖水平，而以恢復這些短鏈脂肪酸產生菌為目標的營養干預為2型糖尿病提供了新的基于生態學原理的防控方法。

還有研究發現通過補充益生菌及益生元能調節腸道菌群，對炎性因子及內分泌進行調節，影響腸神經系統、迷走神經與大腦之間的信號傳導，從而對腦功能及宿主心理健康產生積極影響，改善焦慮、抑郁、腸道炎癥性疾病等[22]。益生菌可通過刺激腸內分泌細胞調節腦-垂體-腎上腺軸和神經遞質的方式影響宿主的心理健康。Sudo等[23]發現對無菌小鼠補充嬰兒雙歧桿菌后，異常的下丘腦-垂體-腎上腺軸活性恢復正常，改善了焦慮和抑郁。妊娠劇吐也和患者的精神心理因素有關，抑郁癥患者發生妊娠劇吐的風險較非抑郁癥患者高[5]。孕期補充益生元及益生菌是安全的，國際上已經有很多關于妊娠期補充益生菌的大型臨床研究。有研究發現孕期補充益生菌可降低妊娠期糖尿病的發生率，有助于改善糖代謝和控制體重，降低子代過敏發生率[19，24]。

本研究發現補充益生菌和益生元后1周及2周時，研究組患者的MPUQE評分較對照組低，差異有統計學意義。補充益生菌和益生元后3天、5周時，兩組患者的MPUQE評分差異無統計學意義，可能原因為補充益生菌和益生元后需要一段時間才能改變患者的腸道菌群；而治療5周時，多數孕婦已到中孕期，差異無統計學意義可能與此時因妊娠導致的惡心嘔吐的發生率已明顯下降有關。也可能與樣本量較少有關。

本研究利用補充益生菌和益生元作為妊娠劇吐的輔助治療方法，發現補充益生菌能降低妊娠劇吐患者的MPUQE評分，無明顯不良反應，可作為妊娠劇吐的輔助治療方法。