用血栓彈力圖檢查評估舒血寧注射液對2型糖尿病患者凝血功能影響的效果

李 然，蘇靜雅，薛 瑩，張克勤

（同濟大學醫學院，同濟大學附屬同濟醫院內分泌與代謝病科，上海 200065）

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病最常見的一種類型，近年來在全球范圍內的發病率逐年升高。T2DM 患者易并發大血管病變[1]。有報道稱，凝血因素參與了T2DM 患者并發心血管疾病的過程，并在其中發揮著重要作用[2-3]。Dayer 等[4]研究發現，T2DM 患者的血液多呈高凝狀態。T2DM 患者血漿中血小板的病理性活化及聚集能力會顯著增強，導致血液呈高凝狀態，易引起血栓性疾病[5]。近年來隨著T2DM 患者心腦血管并發癥發生率的升高，采取一種簡便、快捷、準確的凝血功能檢測方法檢測T2DM 患者的凝血功能成為臨床上關注的焦點。過去臨床上常用的凝血- 抗凝血指標、纖溶- 抗纖溶指標僅能反映患者凝血系統和纖溶系統功能的某一方面，無法進行全面、整體的評估。血栓彈力圖（Thromboelastography，TEG）檢查是一種依據全血中凝血塊的物理特性來分析凝血系統與纖溶系統功能的檢查方法。該方法能夠全面、整體地評估患者凝血系統和纖溶系統的功能，準確、動態地反映患者凝血過程的全貌，且具有操作簡便、成本低、重復性好等優點[6]。舒血寧注射液是一種中藥注射液，其主要成分是銀杏葉提取物。銀杏葉作為天然的專一性血小板活化因子（Platelet activating factor，PAF）拮抗劑，具有增強超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）的活性、清除自由基、抗血小板聚集、抗微血栓形成等藥理作用。目前舒血寧注射液已被臨床上廣泛應用于T2DM 合并心腦血管疾病患者的治療中，但尚無研究全面評估舒血寧注射液對T2DM患者凝血功能的影響[3]。本文主要是探討用TEG 檢查評估舒血寧注射液對T2DM 患者凝血功能影響的效果。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選擇我院2013 年11 月至2014 年3 月期間收治的48例T2DM 患者與同期在我院進行體檢的30 例健康人作為研究對象。這48 例T2DM 患者的納入標準是：病情符合2010年美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）制定的T2DM 的診斷標準[7]；有使用舒血寧進行治療的適應證（如合并有冠心病、心絞痛、腦梗死、腦血管痙攣等）；入院后使用口服類降糖藥（如二甲雙胍）、調脂藥（如阿托伐他汀）、抗凝藥物（如華法林）、抗血小板聚集藥物（如阿司匹林、氯吡格雷）等進行維持治療的方法與門診用藥方案相同，僅在胰島素治療方面有所改變；病歷資料完整且認知功能正常；了解本研究方案，并簽署了自愿參與本研究的知情同意書。其排除標準是：處于妊娠期或哺乳期；年齡＜18 歲或＞90 歲；存在嚴重的心力衰竭（紐約心臟病協會心功能分級為Ⅳ級）；合并有惡性腫瘤、嚴重的腎功能衰竭（需要接受維持性血液透析或腹膜透析）或肝功能不全（血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶的水平超出正常上限的3倍或3 倍以上）；合并有血液系統疾病（如白血病、凝血因子缺乏性疾病、血小板減少癥等）；存在明確的出血傾向或風險（如有多次腦出血病史）；對舒血寧過敏或對使用此藥進行治療存在禁忌證。將其中48 例T2DM 患者設為T2DM組，將其中30 例健康人設為對照組。在對照組中，有男17例，女13 例；其平均年齡為（60.31±2.50）歲，平均體質指數（body mass index，BMI）為（22.80±1.76）。在T2DM組中，有男25 例，女23 例；其平均年齡為（62.47±1.89）歲，平均BMI 為（23.24±1.54）；其中，合并有高血壓、冠心病的患者分別有22 例、15 例，有腦梗死病史的患者有8 例。兩組研究對象的年齡、性別及BMI 相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究符合本地區負責人體試驗的委員會制訂的倫理學標準，且已通過倫理委員會的批準。

表1 兩組研究對象一般資料的比較

1.2 方法

對T2DM 組患者進行常規降血糖治療（使用口服類降糖藥和胰島素），對合并有高血壓的患者進行降血壓治療，對合并有冠心病或腦血管疾病的患者進行抗凝、抗血小板聚集、調脂等治療。在此基礎上，用舒血寧注射液（生產廠家：河北神威藥業有限公司；批準文號：國藥準字Z13071320；規格：5 mL/ 支）對其進行治療。此藥的用法是：靜脈滴注，每次用藥20 mL（用250 mL 的生理鹽水稀釋），每天用藥1 次，共用藥10 d。對兩組研究對象均進行TEG 檢查（在對照組健康人體檢時對其進行TEG 檢查，在T2DM 組患者治療前及治療后分別對其進行TEG 檢查）、血常規檢查及常規凝血四項檢查。對其進行TEG 檢查的方法是：采集其清晨空腹狀態下的靜脈血，將血液標本置于含有枸櫞酸鈉的抗凝試管中，在2 h 內檢測完畢，檢測儀器為TEG 5000 Hemostasis System 及其配套系統，檢測方法為全血復鈣法。

1.3 觀察指標

采用相關性分析法分析TEG 指標與常規凝血功能指標及血小板計數（platelet，PLT）的相關性。TEG 指標包括R值（凝血反應時間）、K 值（血凝塊形成時間）、α 角（彈力圖最大切角，反映血凝塊聚合的速率）、MA 值（最大振幅）、CI 值（凝血綜合指數）。常規凝血功能指標包括活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin Time，TT）和血漿纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）的水平。比較治療前后T2DM 組患者與對照組健康人的TEG 指標。比較治療前后T2DM 組患者的TEG 指標。

1.4 統計學方法

用SPSS 21.0 軟件處理本研究中的數據，計數資料用%表示，用χ2 檢驗；對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料用±s表示，用t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）表示，采用非參數檢驗；對各項TEG 指標（R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值）進行Wilcoxon 秩和檢驗，并將各項TEG 指標分別與常規凝血功能指標（APTT、PT、TT、血漿Fib 的水平）、PLT 計數進行相關性分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TEG 指標與常規凝血功能指標及PLT 計數的相關性

通過對TEG 指標與常規凝血功能指標及PLT 計數進行相關性分析可知，TEG 的R值與血漿Fib 的水平呈顯著負相關，與APTT、TT、PLT 計數無相關性；TEG 的K 值與血漿Fib 的水平呈顯著負相關，與PT、APTT、TT、PLT 計數無相關性；TEG 的α 角與血漿Fib 的水平呈顯著正相關，與PT、APTT、TT、PLT 計數無相關性；TEG 的MA 值與血漿Fib 的水平、PLT 計數呈顯著正相關，與PT、APTT、TT 無相關性；TEG 的CI 值與血漿Fib 的水平呈顯著正相關，與PT、APTT、TT、PLT 計數無相關性。詳見表1-6。

表2 TEG 的R 值與APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT 計數的相關性

表3 TEG 的K 值與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計數的相關性

表4 TEG 的α 角與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計數的相關性

表5 TEG 的MA 值與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計數的相關性

表6 TEG 的CI 值與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計數的相關性

2.2 治療前T2DM 組患者與對照組健康人TEG 指標的比較

治 療 前，T2DM 組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 別 為（4.588±0.876）min、（1.2 3 2±0.1 6 7）m i n、（7 0.0 5 2±4.8 0 6） °、（68.454±5.280）mm、（2.444±1.325）； 對 照 組 健康 人TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 別 為（6.157±0.464）min、（2.014±0.282）min、（62.984±3.102）°、（61.367±3.310）mm、（0.640±0.257）。治療前T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均小于對照組健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于對照組健康人，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表7。

表7 治療前T2DM 組患者與對照組健康人TEG 指標的比較（± s ）

表7 治療前T2DM 組患者與對照組健康人TEG 指標的比較（± s ）

組別 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值T2DM 組（n=48） 4.588±0.876 1.232±0.167 70.052±4.806 68.454±5.280 2.444±1.325對照組（n=30） 6.157±0.464 2.014±0.282 62.984±3.102 61.367±3.310 0.640±0.257 P 值 0.001 0.006 0.004 0.003 0.002

2.3 治療前后T2DM 組患者TEG 指標的比較（± s ）

治 療 前，T2DM 組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 別 為（4.588±0.876）min、（1.2 3 2±0.1 6 7）m i n、（7 0.0 5 2±4.8 0 6） °、（68.454±5.280）mm、（2.444±1.325）。 治 療 后，T2DM組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 別 為（4.875±1.120）min、（1.463±0.412）min、（66.273±4.910）°、（65.831±5.099）mm、（1.400±0.557）。治療后，T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均大于治療前，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均小于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表8。

表8 治療前后T2DM 組患者TEG 指標的比較（± s ）

表8 治療前后T2DM 組患者TEG 指標的比較（± s ）

時間 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值治療前（n=48） 4.588±0.876 1.232±0.167 70.052±4.806 68.454±5.280 2.444±1.325治療后（n=48） 4.875±1.120 1.463±0.412 66.273±4.910 65.831±5.099 1.400±0.557 P 值 0.03 0.021 0.015 0.012 0.006

2.4 治療后T2DM 組患者與對照組健康人TEG 指標的比較

治 療 后，T2DM 組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 別 為（4.875±1.120）min、（1.4 6 3±0.4 1 2）m i n、（6 6.2 7 3±4.9 1 0） °、（65.831±5.099）mm、（1.400±0.557）； 對 照 組 健康 人TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 別 為（6.157±0.464）min、（2.014±0.282）min、（62.984±3.102）°、（61.367±3.310）mm、（0.640±0.257）。治療后T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均小于對照組健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于對照組健康人，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表9。

表9 治療后T2DM 組患者與對照組健康人TEG 指標的比較（± s ）

表9 治療后T2DM 組患者與對照組健康人TEG 指標的比較（± s ）

組別 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值T2DM 組（n=48） 4.875±1.120 1.463±0.412 66.273±4.910 65.831±5.099 1.400±0.557對照組（n=30） 6.157±0.464 2.014±0.282 62.984±3.102 61.367±3.310 0.640±0.257 P 值 0.013 0.021 0.009 0.014 0.020

3 討論

T2DM 是引起動脈粥樣硬化及血栓形成的高危因素。T2DM 患者冠心病及外周血管病變的發生率比健康人高2 ～7 倍8]。有研究指出，T2DM 患者血漿中PLT 的黏著、聚集能力會明顯增強，這可能與高血糖狀態促進P- 選擇素的表達有關[9-10]。機體在處于高血糖的狀態時，PLT 表面的蛋白質會發生糖化，從而可降低細胞膜的流動性，導致PLT的聚集能力增強[7]。此外，胰島素抵抗也被證實是導致PLT聚集能力增強的重要因素（胰島素抵抗可能通過影響一氧化氮與前列環素的相互作用而使PLT 的聚集能力增強）。本研究的結果顯示，治療前T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均小于對照組健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于對照組健康人，差異有統計學意義（P＜0.05）。這說明，T2DM 患者的血液多呈高凝狀態。對T2DM 患者的凝血功能進行檢查對防治其心腦血管并發癥具有積極的意義。TEG檢查是由德國學者哈勒特提出的一種檢查方法，主要用于監測患者凝血功能的動態變化。對患者進行TEG 檢查對血樣無特殊要求，使用全血和血漿均可，能夠全面、準確地評估患者凝血系統和纖溶系統的功能，且操作簡便，耗時較短。李陽華等[11]研究指出，進行TEG 檢查在評估抗血小板聚集治療的療效及預測缺血事件方面具有獨特的優勢。臨床實踐證實，舒血寧注射液對急性腦梗死、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病均有確切的療效，它也是臨床上治療T2DM 合并心腦血管疾病的常用藥[12]。有研究指出，舒血寧注射液中的銀杏葉提取物（如銀杏總黃酮醇苷、銀杏葉內酯）可干擾內源性及外源性凝血因子的活性，抑制Fib的生成及凝血酶原向凝血酶的轉變，進而可起到抗凝的作用[13]。另外，舒血寧注射液中的銀杏內酯B 可有效地阻斷PAF 受體，抑制PAF 的活性，進而可起到抗血小板聚集的作用[14]。

綜上所述，T2DM 患者的血液呈高凝狀態，用舒血寧注射液對其進行治療可改善其血液高凝的狀態，但難以徹底糾正。用TEG 檢查評估舒血寧注射液對T2DM 患者凝血功能影響的效果顯著，能有效地反映治療前后患者凝血功能的變化，評估舒血寧注射液的療效，且能為患者抗凝方案的制定提供參考依據。本研究中部分T2DM 患者在使用舒血寧注射液的同時服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥物，可能對研究結果造成一定干擾，在今后的研究中將進一步排除此類藥物的影響，以獲得更加真實可靠的數據及研究結果。