維格列汀聯合阿卡波糖治療老年2型糖尿病患者的療效分析

阮希成，蔡奕琪，陳雪云

福建醫科大學附屬閩東醫院內分泌科，福建福安 355000

21世紀以來，我國已進入老齡化社會。預計到2050年，我國老年人口（大于60歲）比例將超過30%。其中20%以上老年人是糖尿病患者，其中95%以上是2型糖尿病，45%以上的老年人處于糖尿病前期狀態[1]。我國糖尿病患者患病率高，知曉率低，血糖達標率差，并發癥多[2-3]，給糖尿病防治工作帶來巨大困難。在老年糖尿病患者中如何簡單、有效、安全的選擇降糖藥物，是大家長期關注的問題。既要保證安全有效的降低血糖，又要盡量減少低血糖等不良反應。近年來相關臨床研究指出[3-5]，維格列汀聯用阿卡波糖治療2型糖尿病，臨床療效好，不良反應少。但在老年2型糖尿病患者中維格列汀聯用阿卡波糖臨床研究不多。該研究針對2017年1月—2019年12月該院門診及住院就診老年2型糖尿病，阿卡波糖聯用維格列汀組（聯合組）和單用阿卡波糖組（參照組）總共160例的臨床療效展開觀察和討論，目的在于探討不同給藥方案的臨床療效差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究該院門診及住院就診的老年2型糖尿病患者160例，其中單用阿卡波糖降糖的80例為參照組，維格列汀聯用阿卡波糖80例作為聯合組。其中聯合組患者中女性38例，男性42例；年齡60～83歲，平均（68.35±7.06）歲。參照組患者中女性42例，男性38例；年齡60～84歲，平均（68.49±5.99）歲。統計學對比分析，兩組年齡、性別等基礎資料差異無統計學意義(P＞0.05)，可進行對比和討論。

納入標準①全部患者均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準；②年齡≥60歲且＜90歲；③糖化血紅蛋白≥6.5%，但≤9.5%；④精神正常者；⑤無肝、腎功能不全者；⑥無心梗、心功能不全、嚴重心律失常者；⑦近3個月依從性較好，能夠按時隨訪。

排除標準：①不符合納入標準者；②有慢性胃腸道功能紊亂者；③腸梗阻、腸潰瘍患者；④急、慢性胰腺炎患者；⑤中重度貧血患者；⑥應用其他種類降糖藥物的患者。

1.2 方法

兩組患者用藥前均完善相關檢查，并測量身高、體重。給予患者糖尿病知識健康宣教，指導飲食、運動和血糖自我監測。參照組（單用阿卡波糖），給予阿卡波糖片50 mg，次/d（規格：50mg/片，國藥準字H19990205），三餐進餐時立即嚼服，若血糖控制不佳，多次監測空腹血糖持續＞8 mmol/L,阿卡波糖加量至100 mg tid。連續用藥3個月。聯合組（維格列汀聯合阿卡波糖），給予阿卡波糖片（拜唐蘋50 mg/片），初始劑量50 mg，3次/d三餐進餐時立即嚼服，同時給予維格列汀50 mg 2次/d（規格：50 mg/片，國藥準字H20160037）早晚口服治療。若多次監測空腹血糖持續＞8 mmol/L，阿卡波糖片加量至100 mg 3次/d。連續用藥3個月，其后比對兩組患者的治療效果及不良反應。

1.3 觀察指標

①兩組患者治療前后均測定糖化血紅蛋白水平（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖水平（2 hPG）。②兩組患者治療前后均記錄身高、體質量，計算體質量指數（BMI）。③統計兩組患者的低血糖、過敏反應、胃腸道反應等不良反應發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組老年2型糖尿病患者治療前后的血糖水平及降幅程度對比

兩組老年2型糖尿病患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，相較于參照組，聯合組患者餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。兩組治療前后餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白降幅對比，聯合組降幅更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后聯合組空腹血糖雖較參照組低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步對兩組治療前后的空腹血糖下降值對比，聯合組空腹血糖降幅更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較（±s）

組別FPG（mmol/L）治療前 治療后2 hPG（mmol/L）治療前 治療后HbA1c（%）治療前 治療后聯合組(n=80)參照組(n=80)t值P值8.41±0.638.23±0.731.6850.0947.37±0.607.51±0.601.4760.14211.87±1.7311.61±1.471.0240.3078.85±0.809.17±1.022.2080.0298.25±0.658.11±0.651.3620.1757.09±0.487.27±0.552.2050.029

表2 兩組患者用藥前后FPG、2 hPG、HbA1c降幅比較（±s）

表2 兩組患者用藥前后FPG、2 hPG、HbA1c降幅比較（±s）

組別 FPG降幅（mmol/L）2 hPG降幅（mmol/L）HbA1c降幅（%）聯合組(n=80)參照組(n=80)t值P值1.04±0.430.72±0.325.340＜0.0013.01±1.242.43±0.863.4380.0011.16±0.520.84±0.424.282＜0.001

2.2 兩組老年2型糖尿病患者治療前后的BMI水平對比

兩組治療前BMI水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后的BMI比較[（±s）,kg/m2]

表3 兩組患者治療前后的BMI比較[（±s）,kg/m2]

組別聯合組(n=80)參照組(n=80)t值P值治療前 治療后23.70±2.2123.52±2.460.4870.62723.44±2.0223.24±2.420.5670.571

2.3 兩組老年2型糖尿病患者的不良反應發生情況對比

聯合組有1例低血糖，低血糖發生率1.25%（1/80），略低于單用阿卡波糖組2.50%（2/80），但兩組低血糖發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組低血糖患者囑其飲食調整后均未再出現低血糖。聯合組有3例皮膚瘙癢的過敏反應，參照組有2例皮膚瘙癢，程度均輕，均未停藥，短時局部應用地奈德乳膏后皮膚瘙癢消失。兩組皮膚過敏發生率對比差異無統計學意義(P＞0.05)。聯合組胃腸道反應18.75%，低于單用阿卡波糖組（26.25%），但差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組胃腸道反應均為腹脹、排氣增多、腹痛、惡心感，偶有排少許稀糊樣軟便，但上述癥狀程度均較輕，未停藥，堅持用藥2～3周后上述癥狀均緩解或消失。聯合組老年2型糖尿病患者的不良反應發生率為23.75%，參照組不良反應發生率為31.25%。相較于參照組，聯合組患者的低血糖、胃腸道反應及總不良反應發生率更低，但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

2型糖尿病好發于中老年人，占全部糖尿病類型的90%以上。目前研究發現2型糖尿病發病主要危險因素包含肥胖、老齡化、體力活動減少、久坐、脂肪攝入過多等[6]。阿卡波糖作為一種經典降糖藥，是α-糖苷酶抑制劑，在以碳水化合物為主食的亞洲人群得到廣泛應用，具有良好降餐后血糖效果，其主要抑制小腸黏膜α-糖苷酶，降低多糖、寡糖分解為單糖的速度，有利于延緩患者對于小腸碳水化合物的吸收，使餐后血糖峰值降低，另外可避免餐后高血糖刺激胰島素過度分泌導致的低血糖，在降糖方面起到“消峰去谷”的作用，減少血糖波動[7-8]。另外阿卡波糖可以起到改善血脂代謝紊亂[9]。阿卡波糖還可改善胰島素抵抗、降體質量，也能提高胰高血糖素樣肽(GLP-1)活性。阿卡波糖常為人所詬病的是降空腹血糖效果差，但潘長玉等[10]臨床研究發現阿卡波糖在中國糖尿病患者中能降低空腹血糖(1.52±0.16)mmol/L。考慮可能與餐后血糖改善，高糖毒性解除，胰島素抵抗減輕，最終空腹血糖下降。另外阿卡波糖延緩胃腸排空，也可以引起患者的飽腹感，減少糖尿病患者因饑餓感導致的飲食失調，提高依從性，改善患者生活質量。但阿卡波糖也有不足，除了降低空腹血糖效果欠佳，另外就是會增加胃腸道功能紊亂等不良反應的發生風險。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑作為一種新型降糖藥，其抑制腸促胰素降解，提高了胰高血糖素樣肽(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)的活性而起到降糖作用。其通過雙通道作用于α、β細胞。促進β細胞增殖、分化，抑制其凋亡，刺激β細胞以葡萄糖濃度依賴的方式釋放胰島素，另外通過α細胞作用，抑制胰高血糖素分泌，最終達到降血糖效果，并減少低血糖風險[11-13]。維格列汀是一種高選擇性DPP-4抑制劑，其與DPP-4活性部位基團共價結合，緩慢解離，增強GLP-1濃度。因此即使體內藥物被清除，仍然在一定時間起到抑制DPP-4作用[14]。其是已上市的DPP-4抑制劑中唯一基本不通過細胞色素P450代謝途徑，藥物相互作用可能性小，與常用的降脂藥及降壓藥無明顯相互作用[15]。DPP-4抑制劑主要是降低餐后血糖，該研究亦證實維格列汀聯合阿卡波糖在降餐后血糖中優于單用阿卡波糖組(P＜0.05)。另外維格列汀是DPP-4抑制劑中唯一一種2次/d口服的藥物，其24 hDPP-4抑制率高達95.4%，高于1次/d口服的西格列汀、沙格列汀[16]。維格列汀晚餐前的給藥，整夜升高GLP-1和GIP水平，促進夜間胰島素分泌，整夜抑制胰高血糖素和內源性葡萄糖分泌，在兼顧餐后血糖的同時，有利于空腹血糖的降低[17]。在該研究中治療后聯合組與參照組對比空腹血糖有下降，差異無統計學意義(P＞0.05)。但進一步對比兩組治療前后的空腹血糖降幅，聯合組空腹血糖降幅更大（P＜0.05），考慮阿卡波糖聯合維格列汀，在降低餐后高血糖的同時，兼顧降低空腹血糖，達到全面降糖作用。之前治療后兩組空腹血糖差異無統計學意義(P＞0.05)，考慮可能與維格列汀應用時間過短有關。DPP-4抑制劑除降糖外，尚有調脂、保護心、腎、神經作用，另外還能降低認知障礙風險[18]。

隨著年齡增長，患者各項生理、認知功能減退，且常合并多種慢性病，給予單一藥物，療效常不明顯。因此，在臨床上聯用維格列汀和阿卡波糖，緩解因糖尿病引起的相應癥狀，減少低血糖風險，顯得尤為重要。在該次研究中，與單用阿卡波糖組相比，阿卡波糖聯用維格列汀組患者的餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平更低，且治療前后，聯合組均有較好的降餐后血糖幅度及降糖化血紅蛋白幅度(P＜0.05)。兩組空腹血糖差異無統計學意義(P＞0.05)，但進一步比對治療前后空腹血糖降幅，聯合組有著更好的降糖幅度(P＜0.05)，低血糖風險并不增加。結合阿卡波糖有增強GLP-1活性，維格列汀抑制腸促胰素降解，提高GLP-1濃度，提示阿卡波糖聯用維格列汀有協同作用。結合該次研究，聯合組降糖效果更佳，兼顧餐后及空腹血糖，減少血糖波動，不增加低血糖風險。另外與參照組相比，聯合組未見總不良反應發生率、胃腸道反應及低血糖增加，治療前后體質量未見增加，提高了患者的滿意度。

綜上所述，阿卡波糖聯用維格列汀，比單用阿卡波糖治療效果更佳，起到全面降糖作用（兼顧空腹及餐后血糖），耐受性及安全性良好。