阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效觀察

蘇夢(mèng) 宋娟 張伶俐

據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第五位，是危害男性生命健康的第二位惡性腫瘤［1］。我國前列腺癌的發(fā)病率雖低于西方發(fā)達(dá)國家，但近幾年隨著人們健康意識(shí)的提高及體檢的大力推廣，前列腺癌的確診率呈大幅增長(zhǎng)，其中晚期前列腺癌的發(fā)現(xiàn)率占比較大。目前，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療共識(shí)是內(nèi)分泌去勢(shì)治療，大部分患者經(jīng)18～36個(gè)月治療后，其機(jī)體應(yīng)答水平緩慢降低，逐漸進(jìn)入去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）階段［2］，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的化療方案仍是研究熱點(diǎn)。本研究主要探討阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的可行性、臨床療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月至2019年1月本院收治的晚期mCRPC患者119例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組65例、觀察組54例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診為前列腺癌；符合歐洲泌尿外科學(xué)指南中CRPC的標(biāo)準(zhǔn)［3］，經(jīng)雄激素剝奪治療后血清睪酮水平＜50 ng/dl；先前接受內(nèi)分泌治療后逐步出現(xiàn)PSA進(jìn)展，每2周復(fù)查一次血清PSA，血清PSA水平連續(xù)升高3次，其中2次PSA升高的水平均較最低值升高50%以上，升高的絕對(duì)值＞2 ng/ml；經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)存在病灶轉(zhuǎn)移；患者體力狀況ECOG評(píng)分≤2分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：患者Karnofsky體能狀況評(píng)分＜70分，合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、慢性肝病者；既往接受不規(guī)范的雄激素剝奪治療；既往接受化療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組化療前后1天及當(dāng)天口服地塞米松7.5 mg，12 h/次，治療給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，1次/3周，聯(lián)合口服潑尼松5 mg，2次/d。觀察組予以阿比特龍1000 mg/d口服治療，1次/d，聯(lián)合口服潑尼松5 mg，2次/d。28天為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) （1）生存期：包括前列腺特異性抗原無進(jìn)展生存期（PSA PFS）、影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）和總體生存期（OS）。以O(shè)S為主要研究終點(diǎn)，觀察患者從開始就診接受治療至因疾病進(jìn)展等原因?qū)е滤劳龅囊欢螘r(shí)間；PSA PFS和rPFS為次要研究終點(diǎn)。（2）臨床療效：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）四個(gè)等級(jí)。（3）不良反應(yīng)：根據(jù)美國NCI制定的毒性評(píng)價(jià)指標(biāo)（CTC-AE3.0），對(duì)兩組患者治療過程中發(fā)生的不良事件進(jìn)行分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈非正態(tài)分布且方差不齊以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存期。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。共有6例患者未完成總評(píng)估過程，其中對(duì)照組有4例患者因不能耐受化療副反應(yīng)而中斷治療，觀察組有2例患者因經(jīng)濟(jì)原因停用阿比特龍，其余患者均定期完成隨訪。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組，部分緩解12例（22.22%）、疾病穩(wěn)定23例（42.59%），疾病進(jìn)展19例（35.19%），總有效率為22.22%，疾病控制率為64.82%；對(duì)照組，部分緩解4例（6.15%）、疾病穩(wěn)定10例（15.39%）、疾病進(jìn)展51例（78.46%），總有效率為6.15%，疾病控制率為21.54%。兩組患者治療的總有效率、疾病控制率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 兩組患者隨訪生存期比較 見表2。中位隨訪時(shí)間為19.4（13.8，23.7）個(gè)月。

表2 兩組患者隨訪生存期比較［M（P25，P75）］

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組未出現(xiàn)因不能耐受不良反應(yīng)而中斷治療的患者，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，以低血鉀、水鈉潴留、高血壓、肝功能受損等為主，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)2例（3.85%），均表現(xiàn)為低鉀血癥。對(duì)照組有4例患者因不能耐受嚴(yán)重的不良反應(yīng)而中斷治療，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)17例（27.87%），其中骨髓抑制反應(yīng)14例、消化道反應(yīng)3例。兩組的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

雄激素是前列腺癌疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，其可以刺激腫瘤細(xì)胞中的雄激素受體而使腫瘤細(xì)胞增殖擴(kuò)散。因此，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者一般采用藥物去勢(shì)治療，以降低體內(nèi)雄激素水平，從而控制前列腺癌的進(jìn)展。然而，絕大多數(shù)患者內(nèi)分泌治療18～36個(gè)月后，機(jī)體對(duì)激素的敏感性會(huì)下降、應(yīng)答水平緩慢降低，繼而逐步發(fā)展成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌。除睪丸之外，腎上腺、前列腺癌細(xì)胞本身亦會(huì)合成少量雄激素促使CRPC進(jìn)一步發(fā)展，是去勢(shì)治療失效的主要原因。既往研究認(rèn)為，CRPC對(duì)雄激素不敏感甚至抵抗，多采用以多西他賽為主的全身化療，可使患者總生存期延長(zhǎng)20%～40%，然而因不良反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）較多限制了該治療方案在高齡、體能狀態(tài)差的患者中應(yīng)用［4］。國外研究證實(shí)，CRPC仍保留分泌雄激素的能力，刺激活化雄激素受體促使腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增，可推動(dòng)前列腺癌進(jìn)展［5-6］。雄激素的合成主要受其限速酶CYP17A1的調(diào)節(jié)，CYP17A1的過度表達(dá)不僅會(huì)導(dǎo)致新的腫瘤細(xì)胞生成而且會(huì)加速雄性激素的合成。可見，如何更好地抑制CYP17A1，對(duì)治療CRPC有著重大意義。阿比特龍（AA）是一種新型的口服CYP17A1酶抑制劑，對(duì)CYP17A1具有高度親和力和選擇性，能夠特異性地抑制雄激素信號(hào)軸，其通過抑制3β羥基類固醇脫氫酶（3βHSD）生物活性來降低體內(nèi)雄激素水平，從而達(dá)到控制CRPC進(jìn)展的目的。

國外COU-AA-301和COU-AA-302研究結(jié)果顯示，阿比特龍聯(lián)合潑尼松能夠顯著延長(zhǎng)化療失敗或未經(jīng)化療mCRPC患者的總生存期及無進(jìn)展生存時(shí)間。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)AA應(yīng)用于化療失敗或未經(jīng)化療的mCRPC患者。本文隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，阿比特龍聯(lián)合潑尼松組患者的前列腺特異性抗原無進(jìn)展生存期、影像學(xué)無進(jìn)展生存期及總體生存期均明顯長(zhǎng)于多西他賽聯(lián)合潑尼松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說明阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌療效較好，可以延長(zhǎng)總體生存期及無進(jìn)展生存期，控制前列腺癌進(jìn)展，與樊連城等［7-8］的研究結(jié)果相似。本研究觀察組患者在AA治療期間的總體耐受性良好，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而中斷治療的病例，常見的不良反應(yīng)主要有低鉀血癥、鈉水潴留、高血壓、肝功能受損等，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為3.85%。分析其原因，考慮是AA在抑制CYP17A1過程中啟動(dòng)了垂體的負(fù)反饋機(jī)制，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生更多的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和鹽皮質(zhì)激素，繼而引起低鉀血癥、鈉水潴留、高血壓等不良反應(yīng)［9］。對(duì)照組有4例患者因不能耐受嚴(yán)重的不良反應(yīng)而中斷治療，且Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)27.87%，充分說明阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC相對(duì)安全、耐受性好。

綜上，阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌有著較好的臨床療效，不僅可以延長(zhǎng)患者的總體生存期及無進(jìn)展生存期時(shí)間，而且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣。本研究尚有不足之處，為單中心研究且樣本量較少，仍需大樣本、多中心的研究進(jìn)一步的論證。