頭孢哌酮/舒巴坦不同給藥方式治療重癥肺炎的藥代及藥效動力學(xué)研究

何國鑫 馬志全 陳曉孩 陳爾 易林高 翁海旭

重癥肺炎是嚴(yán)重的甚至致死性的感染性疾病，可快速進(jìn)展為呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭及多器官功能損害［1］。頭孢哌酮/舒巴坦在重癥肺炎的應(yīng)用較為廣泛，但重癥患者由于其多為高齡、多臟器功能不全、藥物全身分布容積增加，抗菌藥物在體內(nèi)不能達(dá)到或超過應(yīng)有的血藥濃度［2］，血藥濃度過低易誘發(fā)耐藥，過高易致藥物不良反應(yīng)［3］。近年來，對于危重患者開展頭孢哌酮/舒巴坦治療藥物監(jiān)測的重要性已經(jīng)凸現(xiàn)。本文旨在研究頭孢哌酮/舒巴坦在重癥肺炎患者的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)變化，為其臨床應(yīng)用的劑量和頻率調(diào)整提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2018年10月于本院重癥醫(yī)學(xué)科住院的重癥肺部感染患者20例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國2007年發(fā)布的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。主要標(biāo)準(zhǔn)：a.需行有創(chuàng)機(jī)械通氣治療；b.感染性休克需行血管收縮劑治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：a.氧合指數(shù)≤250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）； b.呼吸頻率≥ 30 次 /min；c.意識障礙/定向障礙；d.多肺葉浸潤；e.氮質(zhì)血癥，尿素氮（BUN）≥20 mg/dL；f.血小板計數(shù)（PLT）＜10.0×109/L；g.白細(xì)胞計數(shù)（WBC）＜10.0×109/L；h.體溫（T）＜36 ℃；i.低血壓，需行強(qiáng)力液體復(fù)蘇治療。滿足以上主要標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)或次要標(biāo)準(zhǔn)中3項(xiàng)及以上者可確診為重癥肺炎；②年齡＞18歲；③臨床判斷需要給予頭孢哌酮/舒巴坦治療；④藥敏結(jié)果對頭孢哌酮/舒巴坦敏感。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭孢哌酮/舒巴坦過敏者；②有干擾藥物評價的其他疾病或其他藥物使用者；④已發(fā)生多器官功能障礙者；⑤不能完成治療者；⑥病例資料不全者；⑦依從性較差者。其中，男13例、女7例；年齡平均（65.2±10.5）歲，體重平均（60.3±8.2）kg。隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各10例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 藥品與儀器 頭孢哌酮標(biāo)準(zhǔn)品（批號：130420-200304）、舒巴坦標(biāo)準(zhǔn)品（批號：130430-201007）均購自中國藥品生物制品檢定研究院；0.9%氯化鈉注射液（規(guī)格：100 ml，批號：718032903、718082701）廠家為浙江天瑞藥業(yè)；注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（舒普深，含頭孢哌酮與舒巴坦各0.5 g，批號：W04645、W78491、X36619）購自美國輝瑞制藥公司。超高效液相色譜儀聯(lián)用三重四級桿質(zhì)譜儀（UPLC-MS/MS）XEVOTQS購自美國Waters公司，數(shù)據(jù)分析軟件MassLynx4.1；低速離心機(jī)（LC-400）購自安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司。

1.3 研究方法 （1）給藥方法：對照組采用注射用頭孢哌酮/舒巴坦2.0+0.9%氯化鈉注射液100 m，靜脈勻速滴注30 min，8 h/次；觀察組采用注射用頭孢哌酮/舒巴坦2.0+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈微泵勻速注射3 h，8 h/次。（2）標(biāo)本采集：分別于第1次治療給藥前及給藥后0 min、5 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h采集所有受試者的動脈血2 ml，置于肝素化試管中，即刻以3000 r/min離心5 min，分離上層血漿，保存于-80 ℃冰箱直至測定。（3）血藥濃度測定：選擇超高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜分析方法，色譜柱采用ACQUITY UPLC BEH C18（2.1 mm×50 mm，1.7 μm），0.1%甲酸溶液和乙腈作為流動相進(jìn)行梯度洗脫，超高效液相色譜分離，電噴霧離子源電離，流速0.3 ml/min，運(yùn)行3 min。

1.4 藥效學(xué)評價 頭孢哌酮/舒巴坦屬于時間依賴性抗菌藥物，藥代動力學(xué)（PK）/藥效動力學(xué)（PD）參數(shù)為血漿藥物濃度超過的最低抑菌濃度（MIC）時間（%T＞MIC），f %T＞MIC=ln（Dose×f×Vd-1×MIC-1）×t1/2×0.693-1×τ-1×100%。公式中，Dose為24 h給藥總量，f（f=1-PBs）為游離藥物的百分?jǐn)?shù)，Vd為表觀分布容積，t1/2為生物半衰期，τ為給藥治療間隔。采用DAS3.0軟件分析藥動學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合患者的給藥間隔，計算出各種細(xì)菌MIC以上的f %T＞MIC。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的MRM色譜圖 見圖1。頭孢哌酮、舒巴坦的保留時間分別為1.36 min、1.25 min，圖譜峰形良好，見圖1B。精密度、回收率和穩(wěn)定性均滿足生物制品檢測要求。

圖1 A. 空白血漿的MRM色譜圖；B. 加入頭孢哌酮﹑舒巴坦后人血漿的典型MRM色譜圖

2.2 兩組的頭孢哌酮/舒巴坦藥代動力學(xué)參數(shù)比較 見表1。

表1 兩組的頭孢哌酮/舒巴坦藥代動力學(xué)參數(shù)比較（）

表1 兩組的頭孢哌酮/舒巴坦藥代動力學(xué)參數(shù)比較（）

頭孢哌酮 舒巴坦P值對照組 觀察組 對照組 觀察組Cmax（mg/L） 83.85±15.44 68.19±3.95 0.085 66.97±1.54 22.28±2.74 ＜0.001 AUC0-∞（mg· L-1·h-1） 924.19±141.27 811.00±382.08 0.002 323.31±161.27 324.39±183.04 0.359 t1/2（h） 3.30±0.64 4.02±1.18 0.157 1.74±0.07 1.49±0.34 0.226 CL（L/h） 7.61±0.28 6.66±0.35 0.001 18.49±1.00 17.98±5.06 0.831 Vd（L/kg） 36.16±6.93 26.28±3.33 0.021 46.28±3.03 36.58±4.77 0.005藥代動力學(xué)參數(shù)P值

2.3 兩組給藥方案下針對不同MIC值的頭孢哌酮（1 g/q8h）的 %T＞MIC 比較 觀察組，MIC≤2 μg/ml時，均大于100%；MIC=4 μg/ml和8 μg/ml時，部分大于100%；MIC≥16 μg/ml時，均小于100%。對照組，MIC≤0.5 μg/ml時，均大于100%；MIC=1 μg/ml時，部分大于100%；MIC≥2 μg/ml，均小于100%。見表2。

表2 兩組給藥方案下針對不同MIC值的頭孢哌酮（1 g/q8 h）的%T＞MIC比較（）

表2 兩組給藥方案下針對不同MIC值的頭孢哌酮（1 g/q8 h）的%T＞MIC比較（）

注：PK/PD目標(biāo)%T＞MIC≥100%

MIC（μg/ml） %T＞MIC對照組 觀察組% T＞MIC % T＞MIC 0.5 109.12±7.23 123.11±1.90 1 99.43±8.12 116.01±3.86 2 93.12±3.82 108.23±3.32 4 89.32±3.29 101.12±2.34 8 82.12±3.96 95.09±5.32 16 58.75±2.94 88.51±2.32 32 31.25±2.45 46.83±1.23

3 討論

頭孢哌酮/舒巴坦為β-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合制劑，常應(yīng)用于革蘭陰性菌（G-）中重度肺部感染。重癥肺炎可引起全身機(jī)體炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管通透性增加，加上治療過程中液體大量復(fù)蘇，造成患者全身水腫、細(xì)胞外液增多，親水性抗生素分布容積（Vd）增加［4］。頭孢哌酮/舒巴坦屬于親水性抗生素，關(guān)于重癥肺炎的藥代動力學(xué)研究少見報道。本研究兩組重癥肺炎患者的給藥方法分別為30 min傳統(tǒng)輸注和3 h延長輸注，結(jié)果顯示Vd為（36.16±6.93）和（26.28±3.33）L/kg，顯著高于文獻(xiàn)報道的 Vd（12.34±0.77）L/kg［5］。既往研究表明，危重病患者應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦會導(dǎo)致清除率（CL）增加，可能與危重癥患者多發(fā)生低蛋白血癥而頭孢哌酮的蛋白結(jié)合率達(dá)87%～90 %有關(guān)［6］。本研究清除率分別為（7.61±0.28）和（6.66±0.35）L/h，略高于文獻(xiàn)報道的（6.17±1.0）L/h［7］，但兩組結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。重癥肺炎頭孢哌酮的Vd和（或）CL的增加必會導(dǎo)致其Cmax降低，本研究30 min傳統(tǒng)輸注組（83.85±15.44）mg/L和3 h延長輸注組（68.19±3.95）mg/L均低于健康志愿者，明顯低于頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉藥品說明書中靜脈注射2 g頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（1 g頭孢哌酮鈉和1 g舒巴坦鈉）5 min后的平均血藥峰濃度（236.8 μg/ml），但傳統(tǒng)輸注組Cmax與文獻(xiàn)報道膿毒癥患者相近［8］。

頭孢哌酮/舒巴坦屬時間依賴性抗菌藥物，其殺菌作用依賴于體內(nèi)游離血藥濃度超過病原菌MIC的持續(xù)時間占給藥間隔的百分比（fT＞MIC）。ICU患者院內(nèi)獲得性肺炎病原菌以G-為主，最多見的是鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌［9］。近年來發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮/舒巴坦對銅綠假單胞菌的MIC波動于4 μg/ml～32 μg/ml，提示耐藥風(fēng)險加大。抗菌藥物PK/PD理論及既往研究證明，增加給藥頻次和（或）延長輸注時間能夠提高藥物的fT＞MIC［10-11］，但單純增加頻次會減少頭孢哌酮/舒巴坦對銅綠假單胞菌的敏感性［12］。凌雙等［13］研究發(fā)現(xiàn)，臨床上將頭孢哌酮/舒巴坦的輸注時間延長至3 h 可提高泛耐藥鮑曼不動桿菌性肺炎的治療效果。最新研究發(fā)現(xiàn)，采用持續(xù)泵入頭孢哌酮舒巴坦以及延長分次輸注頭孢哌酮舒巴坦可以縮短患者感染控制的天數(shù)，提高綠膿桿菌轉(zhuǎn)陰率，與延長輸注時間提高藥物的T＞MIC有關(guān)［14］。目前，研究認(rèn)為頭孢菌素類抗生素T＞MIC應(yīng)為60%～70%，而重癥患者達(dá)到100%才能取得滿意的殺菌效果［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組中針對MIC≤2 μg/ml，T＞MIC 均大于 100%；MIC=4 μg/ml，部分大于100%。對照組即30 min滴注組僅MIC≤0.5 μg/ml，T＞MIC均大于100%；MIC=1 μg/ml，部分大于100%。

綜上，臨床上可采用延長靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦的給藥方式獲得有效的T＞MIC，以期達(dá)到最佳的臨床療效。本研究因入組的重癥肺炎患者例數(shù)有限，給藥方案均為單劑量靜脈給藥，結(jié)果可能具有一定的局限性，需通過進(jìn)一步的研究驗(yàn)證及評估療效。