慢性腎病對妊娠結(jié)局的影響及預(yù)測模型構(gòu)建

陳曉燕 林麗娜 孫雪梅

育齡期女性中約0.4%～1.0%合并慢性腎臟病（CKD），而在妊娠期高血壓患者中CKD患病率＞20%［1］。妊娠合并CKD加重腎臟負(fù)擔(dān)，增加了血栓形成、子癇前期［2］及CKD進展等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，且可引起胎兒生長受限、胎盤早剝甚至圍產(chǎn)期死亡等不良妊娠結(jié)局［3］。CKD包括多種原發(fā)性疾病和繼發(fā)性疾病，不同類型的CKD引起不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險存在差異［4］，及時預(yù)測并早期干預(yù)可能是降低CKD患者不良妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。既往研究［5］認(rèn)為，妊娠早期的腎功能改變、CKD分期及24 h尿蛋白定量等均可以影響妊娠結(jié)局，但多為小樣本量研究，且缺乏有效的預(yù)測模型。本文探討妊娠早期腎功能改變與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，并進一步構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年5月至2020年5月在本院進行產(chǎn)前檢查及分娩的CKD患者560例。患者分娩時平均（32.35±3.78）歲；CKD 病程平均（4.38±2.16）年；原發(fā)病為原發(fā)性腎小球腎炎者326例（58.21%），隱匿性腎炎117例（20.89%），糖尿病44例（7.86%），高血壓53例（9.46%），腎病綜合征12例（2.14%），狼瘡性腎炎5例（0.89%），多囊腎3例（0.58%）。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②于本院分娩；③依據(jù)國際指南診斷CKD及其分期，其中CKD 1期的估算腎小球濾過率（eGFR）≥90 ml/（min·1.73 m2），2期的eGFR為 60～89 ml/（min·1.73 m2），3 期的 eGFR 為 30～59 ml/（min·1.73 m2），4 期的 eGFR 為 15～29 ml/（min·1.73 m2），5 期的 eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①首次產(chǎn)檢時孕周＞24周；②多胎妊娠；③缺乏妊娠結(jié)局；④合并急性腎臟疾病。

1.2 研究方法 （1）資料收集：通過電子病歷系統(tǒng)收集慢性腎臟病孕婦的年齡、BMI、孕次、產(chǎn)次、CKD病程、合并高血壓或糖尿病等一般資料，以及妊娠早期血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、24 h尿蛋白定量等實驗室檢查資料。（2）研究終點及分組：本研究終點為CKD孕婦分娩。不良妊娠結(jié)局：①流產(chǎn)（自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)）、致死性引產(chǎn)、胎兒死亡；②早產(chǎn)（分娩孕周為28周～37周）；③低出生體重兒＜2500 g）；（4）重度子癇前期。根據(jù)妊娠結(jié)局分為妊娠良好組（350例）和不良妊娠組（210例）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，采用獨立樣本t檢驗；計量資料呈偏態(tài)分布以［M（Q1，Q3）］表示，采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。不良妊娠結(jié)局的危險因素分析采用多因素logistic回歸分析，并建立預(yù)測模型，采用ROC曲線評定其效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及妊娠早期臨床指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組一般資料及妊娠早期臨床指標(biāo)比較（）

表1 兩組一般資料及妊娠早期臨床指標(biāo)比較（）

項目 妊娠良好組 不良妊娠組 Z/t/χ2值 P值孕次［M（Q1，Q3），次］1（1，3） 2（1，4） 2.632 0.078產(chǎn)次［M（Q1，Q3），次］1（1，2） 2（1，3） 2.509 0.082分娩時的年齡（歲） 32.17±3.62 32.79±3.93 -1.899 0.058 BMI（kg/m2） 23.73±2.78 24.12±3.06 -1.541 0.124高血壓［n（%）］18（5.14） 35（16.67） 20.342 ＜0.001糖尿病［n（%）］17（4.86） 27（12.86） 11.603 0.001 CKD病程（年） 4.32±1.36 4.58±2.32 -1.672 0.095妊娠早期BUN（mmol/L） 3.38±1.53 4.13±1.66 -5.438 ＜0.001 SCr（mmol/L） 62.53±6.90 73.35±8.49 -16.451 ＜0.001 Alb（g/L） 40.16±2.59 38.80±3.12 5.564 ＜0.001 Hb（g/L） 121.25±13.36 119.39±10.73 1.713 0.087 24 h尿蛋白定量（g/24 h） 0.33±0.25 0.98±0.56 18.821 ＜0.001 CKD分期［M（Q1，Q3）］1（1，2） 2（1，3） 3.852 0.030

2.2 不良妊娠結(jié)局的危險因素分析 結(jié)果顯示，合并高血壓、糖尿病，妊娠早期24 h尿蛋白定量、CKD分期均為CKD孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險因素。見表2。

表2 不良妊娠結(jié)局危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 風(fēng)險模型構(gòu)建 以CKD孕婦是否出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局為因變量，高血壓、糖尿病、24 h尿蛋白定量、CKD分期為自變量建立回歸方程：logit（P）=-1.135+0.938（高血壓）+1.023（糖尿病）+0.537（24 h尿蛋白定量）+0.525（CKD分期）。使用Predict Pre1命令將回歸方程擬合為一個新變量Prediction，即-1.135+0.938（高血壓）+1.023（糖尿病）+0.537（24 h 尿蛋白定量）+0.525（CKD分期）。ROC曲線分析顯示，Prediction預(yù)測CKD孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的 AUC 為 0.832（95%CI：0.770～0.893，P=0.000），臨界值為0.272，敏感度83.81%，特異度為78.00%，準(zhǔn)確率為80.18%。見圖1。

圖1 回歸模型預(yù)測CKD孕婦不良妊娠結(jié)局的ROC曲線圖

3 討論

妊娠可加速CKD進展，而CKD也可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局［5］。原夢昕等［6］回顧性分析322例CKD孕婦的臨床資料，結(jié)果顯示不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為37.27%。本研究560例合并CKD的孕婦中，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局210例，不良妊娠結(jié)局率為37.50%，與上述報道基本一致。不同類型的CKD導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險存在差異，如未控制的狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、腎病綜合征等不良妊娠結(jié)局風(fēng)險加高，IgA腎病、多囊腎等風(fēng)險相對較低。因CKD患者可能均存在妊娠、生育需求，因此探討不良妊娠結(jié)局的危險因素，進一步早期評估妊娠結(jié)局具有重要意義。

3.1 高血壓 高血壓導(dǎo)致的動脈粥樣硬化、外周小血管痙攣以及炎癥損傷等可導(dǎo)致腎血流減少，引起腎損傷，直接影響妊娠結(jié)局［7］。劉韋楠等［5］研究顯示，妊娠期高血壓是CKD孕婦妊娠不良的危險因素。本研究結(jié)果表明，合并高血壓者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率是未合并高血壓者的2.55倍，與既往報道一致。

3.2 糖尿病 本研究結(jié)果顯示，合并糖尿病可增加CKD孕婦不良妊娠結(jié)局風(fēng)險。合并糖尿病，尤其是糖尿病腎病患者，其妊娠期間發(fā)生子癇前期、低體重出生兒及行剖宮產(chǎn)的比率明顯升高［8］。蔡大軍等［9］研究表明，妊娠期糖尿病胰島素抵抗是不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素。所以，糖尿病孕婦妊娠期間應(yīng)嚴(yán)格控制血糖。

3.3 24 h尿蛋白定量 長期蛋白丟失增多引起孕婦和胎兒營養(yǎng)不良，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限及低體重新生兒［10］。孕婦血液蛋白含量減少可引起膠體滲透壓降低，液體擴散，增加血栓形成的風(fēng)險。李欣等［7］通過觀察1790例合并高血壓的高海拔妊娠孕婦伴腎損害的臨床特點，發(fā)現(xiàn)大量蛋白尿是孕婦妊娠不良的危險因素，與本研究的結(jié)果相符。蛋白丟失量的評估一般采用24 h尿蛋白定量，一般認(rèn)為24 h尿蛋白定量＞3.5 g時發(fā)生早產(chǎn)、流產(chǎn)、引產(chǎn)等妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險顯著升高［11］。

3.4 CKD分期 本研究認(rèn)為，CKD分期是合并CKD孕婦不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素。隊列研究表明，不良妊娠結(jié)局率隨孕婦CKD分期增加而升高［12］。相比于CKD 1期患者，CKD 2期孕婦發(fā)生小兒胎齡兒、低體重新生兒、早產(chǎn)、胎兒死亡等不良妊娠的風(fēng)險升高2倍［13］。CKD 3～5期孕婦腎實質(zhì)已損傷，活產(chǎn)率已有明顯下降，CKD 4～5期腎損傷更為嚴(yán)重，妊娠率已顯著下降，目前相關(guān)研究較少，尚需大樣本量研究證實。

3.5 風(fēng)險模型 構(gòu)建適宜的風(fēng)險模型有助于對孕婦進行危險分層，早期識別妊娠不良結(jié)局人群。廖志波等［14］通過構(gòu)建CKD 3～4期患者發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險預(yù)測模型，研究指出此類患者3年內(nèi)進展到終末期腎病的概率為75.0%。周苗等［15］應(yīng)用Cox回歸分析健康管理人群發(fā)生腎臟病的危險因素，包括年齡、性別、合并疾病、SCr、BUN等，進一步構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，ROC曲線顯示風(fēng)險模型預(yù)測腎臟病的AUC為0.685，具有較好的穩(wěn)定性。目前，關(guān)于CKD孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的預(yù)測模型較少。本研究以是否合并高血壓、糖尿病和妊娠早期24 h尿蛋白定量、CKD分期為指標(biāo)構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，結(jié)果顯示預(yù)測的AUC為0.832，準(zhǔn)確率為80.18%，且具有較高的敏感度和特異性。

綜上，合并高血壓、糖尿病和妊娠早期24 h尿蛋白定量、CKD分期，是CKD孕婦妊娠不良的獨立危險因素，據(jù)此構(gòu)建的風(fēng)險模型可較好地預(yù)測不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。本研究尚有局限性：（1）為回顧性分析，信息收集可能存在偏倚；（2）樣本量較小，檢驗效能降低；（3）可能存在其他影響因素未納入預(yù)測模型。