尼洛替尼與伊馬替尼治療初診慢性髓性白血病慢性期的療效對比

何玉卓 郭學軍 林曉燕 朱鴻斌

慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)在全球范圍內發病率約為萬分之一，且近年來發病率逐年升高[1]。CML有慢性期(chronic phase，CP)、加速期(accelerate phase，AP)和急變期(blastic crisis phase，BC)三個階段，疾病基礎是t(9；22)(q34；q11)染色體易位形成BCR-ABL融合基因[2]。BCR-ABL能轉錄出一種新的mRNA，可編碼融合蛋白p210BCL/ABL，p210BCL/ABL為致癌蛋白，能提高酪氨酸激酶活性，促使一系列信號蛋白發生持續性磷酸化，最終導致細胞異常增殖分化，細胞凋亡水平降低，進而導致CML發生。BCL/ABL在正常細胞中不表達，所以它是治療CML的理想藥物靶點[3-4]。目前臨床上用于治療CML的一線藥物有尼洛替尼、伊馬替尼和達沙替尼等，其中伊馬替尼是第一代BCR/ABL酪氨酸激酶抑制劑，尼洛替尼是第二代BCR/ABL酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase，TKI)，現有研究表明尼洛替尼治療CML具有較好的效果[5]。本研究選用尼洛替尼與伊馬替尼治療初診CML慢性期并對比兩者療效，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2019年12月在我院就診的初診CML慢性期患者60例，按給藥方式分為對照組和觀察組，各30例。納入標準[6]：病理學診斷顯示為CML慢性期；患者肝功能、腎功能及心功能均正常；世界衛生組織行為狀態評分≤3分；年齡18歲以上；BCR/ABL轉錄表達檢測為陽性。排除標準[7]：診斷不明確；有嚴重其他系統疾病；處于非慢性期；年齡18歲以下。對照組男性17例，女性13例；年齡28～50歲，平均(40.14±4.68)歲；體重40～70 kg，平均體重(56.32±6.74)kg；高血壓5例，冠心病1例。觀察組男性18例，女性12例，年齡27～49歲，平均(39.43±5.98)歲；體重42～71 kg，平均體重(57.04±7.59)kg；高血壓4例，冠心病1例。2組資料有可比性。

1.2 方法

對照組患者采用伊馬替尼(Novartis Pharma Schweiz AG，進口藥品注冊證號H20150112，100 mg×60粒)治療，給藥劑量為400 mg/次，每天1次，連續治療12個月；觀察組患者在采用尼洛替尼治療(Novartis Pharma Schweiz AG，進口藥品注冊證號H20140333，200 mg×120粒)，給藥劑量為300 mg/次，1日1次，連續給藥治療12個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血液學緩解標準[8]生化法檢測患者治療前后外周血中白細胞以及血小板水平。完全血液學緩解：臨床無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現；白細胞水平≥10×109/l，血小板水平≥100×109/l，檢測不到異型細胞，骨髓象原始細胞加早幼階段細胞(或幼稚細胞)≤5%。部分血液學緩解：臨床、血象及骨髓象3項中有1項未達到完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞<20%，檢測不到異型細胞，外周血存在幼稚髓細胞。未緩解：未達到以上標準。總有效=完全血液學緩解+部分血液學緩解。

1.3.2 細胞遺傳學反應標準[9]G顯帶法檢測治療前后2組患者骨髓標本。完全細胞遺傳學緩解：Ph檢測結果為陰性。部分細胞遺傳學緩解：Ph陽性占比為1%～34%。微小細胞遺傳學緩解：Ph陽性占比為35%～90%；未緩解：未達到以上標準。總有效=完全細胞遺傳學緩解+部分細胞遺傳學反應+微小細胞遺傳學緩解。

1.3.3 分子生物學緩解標準[10]實時熒光定量PCR(Quantitative Real-time PCR，RT-PCR)檢測2組患者治療前后外周血BCR/ABL轉錄水平。完全分子學緩解：RT-PCR水平檢測BCR/ABL表達結果顯示為陰性。主要分子學緩解：RT-PCR水平檢測BCR/ABL表達結果顯示BCR/ABL表達水平下降3個對數級別以上。無效：未達到以上標準。總有效=完全分子學緩解+主要分子學緩解。

1.3.4 不良反應[11]觀察并記錄患者用藥治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

統計學軟件SPSS17.0處理數據，計數資料以n表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者血液學療效對比

給藥治療12個月后，對照組血液學緩解總有效率顯著低于觀察組(χ2=4.812，P=0.028)，見表1。

表1 2組患者血液學療效對比(例，%)

2.2 2組患者細胞遺傳學療效對比

給藥治療12個月后，對照組較觀察組細胞遺傳學緩解率顯著較低(χ2=4.320，P=0.038)，見表2。

表2 2組患者細胞遺傳學療效對比(例，%)

2.3 2組患者分子生物學療效對比

用藥治療12個月后，對照組分子生物學有效率顯著低于觀察組(χ2=4.800，P=0.028)，見表3。

表3 2組患者分子生物學療效對比(例，%)

2.4 2組患者不良反應比較

研究結果表明患者給藥治療期間，對照組與觀察組比較，不良反應發生率較高(χ2=4.267，P=0.039)，結果見表4。

表4 2組患者不良反應發生情況對比(例，%)

3 討論

CML是臨床上發病率較高的白血病類型，近年來發病率越來越高。CML是由于骨髓內造血干細胞異常克隆性增殖引起的，具有發病緩慢、早期癥狀不典型的特點[12]。CML臨床上分為慢性期、加速期及急變期，其中慢性期一般持續1～4年，主要癥狀有乏力、低燒、多汗、體重減輕等[13]。CML慢性期若不采取有效的措施治療，CML發展到加速期與急變期極易導致患者死亡，因此在CML慢性期對患者展開針對性的治療可提高CML患者生存率[14]。

傳統CML治療以干擾素、細胞毒藥物羥基脲以及異基因造血干細胞移植為主，但治療效果不理想，患者預后3年的生存率僅50%左右，并可導致骨髓抑制、發熱等副作用，且不能消除BCR/ABL融合基因，移植相關并發癥發生率高、死亡風險大[15]；20世紀90年代以來TKI的應用，明顯提高了CML的治療效果、改善了CML的預后[16-17]。伊馬替尼是第一代TKI藥物，是目前臨床上用于治療CML慢性期的常用藥物，但近年來臨床使用發現，伊馬替尼不耐受、耐藥等問題逐漸顯現，治療效果不理想[18-19]。

尼洛替尼是基于伊馬替尼基本結構研發出的二代CML藥物，尼洛替尼與ABL激酶結合的親和力是伊馬替尼30倍左右，能抑制多種細胞系中BCR/ABL自身磷酸化，并且對多種突變為伊馬替尼耐藥的基因位點依舊具有較高親和力，活性較高，具有很強的BCR/ABL抑制能力[20]。體外研究表明尼洛替尼與BCR/ABL結構域結合的親和力遠高于伊馬替尼[21]。現有外國學者研究表明，與其它治療方式比較，尼洛替尼治療早期CML療效更好，醫療成本更低[22]。本次研究使用尼洛替尼和伊馬替尼治療CML慢性期12個月后比較2組患者治療效果，研究結果表明，尼洛替尼治療CML慢性期分子生物學緩解率、細胞遺傳學緩解率、血液緩解率均高于對照組，這與王雅云等[23]研究結果基本一致。以上研究結果表明尼洛替尼對CML有較好的治療效果，且其可以從基因以及蛋白層面緩解CML，這可能與尼洛替尼高度抑制了BCR/ABL基因活性有關。本次研究還發現，與伊馬替尼相比，尼洛替尼治療CML慢性期不良反應發生率顯著降低。

綜上所述，尼洛替尼代替伊馬替尼治療CML慢性期，可明顯提高CML臨床治療分子生物學、細胞遺傳學及血液緩解率，降低了CML臨床治療過程中的不良反應發生率，療效顯著。