恩度聯(lián)合同步放化療在局部晚期宮頸癌治療中的效果及對血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1等的影響

李金燕

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，它是從慢性宮頸炎的癌前病變逐漸發(fā)展而來的，在國內(nèi)的發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]。在癌癥早期，并沒有特別顯著的臨床表現(xiàn)，不易被察覺。當患者在醫(yī)院被診斷出時，通常處于宮頸癌的中晚期[2]。目前，同步放化療是針對局部晚期宮頸癌的一項綜合治療[3]。但是，此方案具有個體差異性，化療藥物的選擇會對患者預后產(chǎn)生巨大影響。恩度可抑制腫瘤血管的生成，減少血管內(nèi)皮細胞的數(shù)量，減少外來營養(yǎng)物質(zhì)對腫瘤細胞的供給，使腫瘤細胞不能夠快速生長[4-5]。腫瘤標志物是一類能夠反映腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的物質(zhì)，VEGF是一種重要的血管內(nèi)皮因子，在腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[6]。超過80%的宮頸癌患者血清中SCCA水平呈異常升高狀態(tài)，其水平也可反映患者預后[7]。CYFRA21-1是一種蛋白抗原，主要由細胞角蛋白19片段組成，來自于腫瘤上皮細胞，是某些腫瘤的診斷與預后指標[8]。研究表明[9]，子宮頸癌患者血清中CYFRA211顯著升高，并且隨著腫瘤的發(fā)展，CYFRA211的水平顯著升高。本研究主要探討Endo聯(lián)合放療和化療治療局部晚期宮頸癌的效果以及對上述標志物水平變化的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2017年1月至2020年2月在我院治療的局部晚期宮頸癌患者70例。診斷與入選標準：診斷符合《婦產(chǎn)科學》第七版中的標準[10]，F(xiàn)IGO分期Ⅱb～Ⅲb期，卡氏評分≥70分，預計生存期≥3個月。排除標準：合并有嚴重心、腦、肺、肝等臟器功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等，既往接受過放化療者，對所研究的藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)治療方案分為觀察組(n=36)和對照組(n=34)。觀察組和對照組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)等資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2.2 治療方法 對照組：同步放化療，使用23-EX Vrian線性加速器15MvX線外部放射治療+ Ir19高劑量率，然后進行放射治療，首先照射盆腔，每4周在盆腔中心給予40 Gy/20f，然后同時進行腔內(nèi)后負荷和骨盆4次場外照射，每周1次腔內(nèi)照射，每次在A點進行6 Gy，總劑量為18～30 Gy，而宮腔側(cè)面的骨盆4場照射為4～16 Gy，每次DT 2 Gy，腔內(nèi)照射在外照射當天停止，外照射的上限為14～15級，下邊界位于封閉孔的下邊緣，外邊緣在骨盆外側(cè)2 cm。從放療的第1天開始，順鉑靜脈注射20 mg/m2，每周1次，持續(xù)4周。觀察組：在對照組同步放化療的基礎(chǔ)上采用恩度冶療，自放療開始起連續(xù)4周每天1次靜脈輸注恩度7.5 mg/m2。

1.2.3 隨訪 觀察2組化療療效、不良反應(yīng)及無進展生存時間。近期療效判斷：完全緩解(CR)為病灶消失且維持≥4周，部分緩解(PR)為病灶體積較治療前縮小超過50%及以上，且維持≥4周，穩(wěn)定(SD)為病灶體積較治療前縮小<50%或增大≤25%，進展(PD)為病灶體積較治療前增大>25%或出現(xiàn)新病灶[11]。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[12]。患者病情從確診到影像學檢查發(fā)生復發(fā)，或者出現(xiàn)死亡及到最后一次隨訪的日期為無進展生存時間。

1.2.4 血清標志物檢測 治療前后采集2組受試者空腹靜脈血3 ml，離心(2 500 r/min，10 min)后，收集血清。使用ECLI試劑盒和Elecsys1010自動電化學發(fā)光儀，血清CYFRA211水平采用電化學發(fā)光微粒免疫分析法(ECLI)進行檢測；血清SCCA和VEGF水平則采用ELISA法檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 2組化療療效比較

觀察組ORR明顯高于對照組(χ2=12.815，P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較(例，%)

2.2 2組化療前后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1比較

觀察組和對照組化療后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1較化療前降低(P<0.05)；觀察組化療后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組化療前后VEGF、SCCA、CYFRA21-1比較

2.3 2組中位無進展生存時間比較

觀察組中位無進展生存時間為21個月(95%CI：19.04～22.96)，明顯高于對照組的12個月(95%CI：11.20～12.80)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 生存曲線圖

2.4 2組不良反應(yīng)比較

觀察組和對照組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

腫瘤發(fā)生后機體出現(xiàn)異常的應(yīng)激反應(yīng)，會促進VEGF釋放，導致血管生成，加重疾病[13]。CYFRA211和SCCA是常用的宮頸癌血清標志物，研究表明[14]，60%以上的宮頸癌患者血清中具有高水平的CYFRA211。健康人血清中SCCA處于較低的水平，有癌變趨勢后，降解的細胞可產(chǎn)生大量SCCA，并能隨血液進入全身循環(huán)，在血清中可檢測出高水平的SCCA[15]。

研究結(jié)果表明，觀察組患者化療后血清VEGF，SCCA和CYFRA21-1的水平得到改善，比對照組水平低，說明恩度聯(lián)合同步放化療能顯著降低患者的腫瘤標志物水平。恩度通過抑制形成腫瘤血管的內(nèi)皮細胞的增殖來阻斷腫瘤細胞的供應(yīng)，有效地抑制微管蛋白的分解，阻礙腫瘤細胞的生長過程。鉑類藥物被用作臨床抗癌藥物，可以通過削弱DNA修復酶的生理作用導致腫瘤變小，使腫瘤組織內(nèi)的營養(yǎng)供應(yīng)受阻，而鉑類藥物可以有效地促進化學療法藥物滲透到腫瘤組織中，恩度作用于腫瘤新血管內(nèi)皮細胞，尤其是微血管內(nèi)皮細胞，能夠顯著阻礙內(nèi)皮細胞的增殖過程，使其轉(zhuǎn)移與黏附能力均降低，反過來又會阻礙內(nèi)皮細胞的生長，同時恩度還有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。恩度在發(fā)揮抗血管生成作用的同時，可影響相關(guān)基因的產(chǎn)生，一定程度上阻礙腫瘤細胞表面因子發(fā)揮作用，減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，從而間接導致腫瘤細胞的缺乏，起到多靶點的抗腫瘤作用，加強藥物治療效果。

本研究中觀察組的患者聯(lián)合使用恩度，結(jié)果表明，觀察組客觀緩解率較對照組高。放化療方案達到了抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移的效果，但會導致新血管的產(chǎn)生和異常的血流灌注，這種現(xiàn)象又會進一步導致缺氧，形成惡性循環(huán)，對化療的效果產(chǎn)生不利影響。恩度是一種新的血管抑素，主要功能是抗血管生成作用，減少血管向內(nèi)皮細胞遷移，進而使腫瘤的營養(yǎng)供給受到影響，減少腫瘤的增殖或轉(zhuǎn)移速度。它可以阻斷內(nèi)皮細胞上的相關(guān)細胞粘附分子，抑制內(nèi)皮細胞選擇素活性，減少血管生成。在應(yīng)用恩度聯(lián)合療法后，它對一些未成熟的微血管進行了“修剪”，進一步改善主血管的結(jié)構(gòu)，改善局部缺氧，增加放療的敏感性。

觀察組患者中位無進展生存時間明顯較對照組長，不良反應(yīng)的發(fā)生情況在2組患者中未見顯著差異，分析原因是：恩度具有抗血管生成和促進癌癥細胞凋亡的作用，另外，它通過改善癌細胞的供血環(huán)境，使腫瘤血管的生長接近正常狀態(tài)，也對一些缺氧的細胞提供足夠的氧氣供應(yīng)，使缺氧癌細胞對放射線的抵抗力顯著降低。此外，恩度改善了供血微環(huán)境，使藥物完全進入腫瘤內(nèi)部，提高了機體對放化療的敏感性，從而提高了放化療效果。

作為近年來關(guān)注度較高的抗血管生成藥物，恩度在結(jié)直腸癌、肺癌等的放化療中的應(yīng)用效果受到認可[16-18]。但是，局部晚期宮頸癌應(yīng)用恩度聯(lián)合同步放化療的方案的效果國內(nèi)研究很少，其療效評估的具體指標仍存在爭議，其短期療效和長期療效、安全性、毒性和副作用，仍需要大量隨機對照研究樣本以進一步闡明和確認。

綜上所述，恩度聯(lián)合同步放化療在局部晚期宮頸癌治療中有較好的效果，能夠改善患者預后，明顯降低患者血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1水平。