右美托咪定對老年肺癌根治術患者的肺臟保護作用研究

王廣青 孫園園 高 冰 馬 欣

近年來隨著環境變化及人們生存壓力增大，惡性腫瘤發病率日益升高，其中肺癌已成為目前臨床主要高發疾病且是導致患者死亡的風險疾病[1-2]。肺癌根治術是治療早期肺癌的有效手段，但肺癌患者受到機體免疫功能下降及麻醉、手術創傷等因素影響，術后肺部感染、疼痛、多器官功能衰竭等嚴重并發癥發生率高，預后較差[3-4]。如何降低麻醉、手術創傷對老年肺癌根治術患者肺功能影響、減輕內環境代謝波動對提高手術質量、改善患者預后有重要的意義。目前手術方法不斷創新、手術技巧持續提升，緩解了部分手術風險[5-6]。但有關麻醉對老年肺癌根治術患者肺臟功能及機體內環境影響研究甚少[7]，不利于全面確保手術安全、降低術后并發癥。鹽酸右美托咪定作為一種α2-腎上腺受體激動麻醉藥物，憑借其良好的鎮靜、鎮痛效果及較低的氧耗量、易喚醒等優勢[8]，被臨床廣泛使用于諸多普通外科手術麻醉中。近來部分文獻資料報道顯示右美托咪定存在不同程度器官保護作用和抗炎效應[9]，但關于右美托咪定對老年肺癌根治術患者肺臟功能及炎癥、應激反應影響則缺乏有效研究且機制尚不明確[10]。本研究試圖通過觀察右美托咪定對老年肺癌根治術患者肺臟保護機制及對炎癥、應激反應影響作用結局，旨在為老年肺癌根治術提供一種更加安全、有效的麻醉解決方案，從而改善術后轉歸。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年3月實施肺癌根治術患者116例。納入標準：①符合肺癌根治術標準及適應證[11]。②美國麻醉醫師協會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級[12]，擇期手術。③年齡63～78歲且為初次手術。④病歷資料記錄完整，堅持隨訪。排除標準：①認知及意識異常、精神疾病。②術前伴有肺部感染跡象和肺功能低下及其他肺部疾病史。③術前已接受放化療、免疫制劑等非手術干預。④合并其他惡性腫瘤。⑤中途改變手術方式、住院不足<72 h轉院。采用SPSS20.0統計學軟件，產生隨機數字，將納入肺癌根治術患者隨機分為觀察組和對照組(各58例)。研究符合醫學倫理委員會要求且患者或相關直系家屬簽署研究同意書。

1.2 方法

2組患者入室后采用相同的監測方法和麻醉誘導方法，其中麻醉誘導均給予靜脈注射咪達唑侖注射液0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液0.4 μg/kg、注射用順式阿曲庫銨0.2 mg/kg及丙泊酚輸注靶濃度3 μg/ml；腦電雙頻譜指數監測儀(Bispectral Index，BIS，美國Aspect公司，VISTA型)顯示40～50，肌松監測儀(愛爾蘭Organon公司，TOF Watch?SX)連續4個成串刺激(TOF)值=0，行支氣管內插管。成功后對接麻醉機(美國Datex-Ohmeda)，雙肺通氣潮氣量8～10 ml/kg、呼吸頻率12～14次/min，呼吸比=1∶2，靜脈泵注注射用瑞芬太尼0.4 ng/ml、丙泊酚靶控濃度2～3 μg/ml維持麻醉。經右頸內靜脈行中心靜脈置管術，術后患者選取側臥位。根治術開始后，行單肺通氣，潮氣量6 ml/kg、呼吸頻率15次/min，呼吸比=1∶2。

觀察組以鹽酸右美托咪定1 μg/kg持續靜脈泵注10 min，隨后以0.3 μg/(kg·h)速率維持至術畢前20 min，對照組則給予等容量生理鹽水。術中BIS維持45～50水平。

1.3 觀察指標

分別于入室后(T0)、氣管內插管成功時(T1)、手術進行30 min時(T2)、氣管導管拔除30 min時(T3)，計算2組患者肺功能、檢測炎癥指標和應激反應指標。

肺功能指標計算：于上述時間點計算氧合指數(OI)、呼吸指數(RI)，OI=動脈氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)，RI=(肺泡-動脈血氧分壓差)[P(A-a)O2]/ PaO2。

炎癥指標和應激反應指標檢測：上述時間點抽取患者外周靜脈血4～5 ml作為標本分別置于含有肝素鈉(亞邦醫藥股份有限公司，規格2 ml：100 mg)抗凝劑的2個采血管內，常溫下采用離心機(德國Eppendorf，5804R型)以3 000～4 000 r/h速度離心10～15 min，分離血清與血漿。炎癥指標[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、細胞黏附因子-1(ICAM-1]和應激反應指標[皮質醇(Cro)、腎上腺素(AD)、去甲腎上腺素(NA)]水平檢測：均采用全自動酶聯免疫分析儀(日本協和醫藥株式會社，型號AP-960)，通過雙抗體夾心-酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者一般資料分布

比較2組患者性別、年齡、BMI、基礎疾病、病理類型等資料，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料分布

2.2 2組患者不同時刻OI、RI水平變化

T0、T1、T2、T3時，2組患者OI、RI水平均出現不同程度波動，差異有統計學意義(P<0.05)。T0、T1時，2組患者OI、RI水平分別比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但T2、T3時，觀察組OI高于對照組、RI低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時刻OI、RI水平變化

2.3 2組患者不同時刻TNF-α、IL-6、ICAM-1水平變化

T0、T1、T2、T3時，2組患者TNF-α、IL-6、ICAM-1水平均出現不同程度波動，差異有統計學意義(P<0.05)。T0、T1時，2組患者TNF-α、IL-6、ICAM-1水平分別比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但T2、T3時，觀察組TNF-α、IL-6、ICAM-1水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不同時刻TNF-α、IL-6、ICAM-1水平變化

2.4 2組患者不同時刻Cro、AD、NA水平變化

T0、T1、T2、T3時，僅對照組Cro、AD、NA水平出現不同程度波動，差異有統計學意義(P<0.05)。T0、T1時，2組患者Cro、AD、NA水平分別比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但T2、T3時，觀察組Cro、AD、NA水平始終低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不同時刻Cro、AD、NA水平變化

3 討論

臨床觀察顯示良好的肺功能有助于保證手術進行、降低術后肺部感染率，因此肺功能優劣被視為衡量麻醉質量、評價麻醉風險的標準之一。研究通過將右美托咪定運用于老年肺癌根治術麻醉中，結果顯示采用右美托咪定能顯著降低老年肺癌根治術患者氧合指數和呼吸指數異常波動程度，可見右美托咪定通過有效預防老年肺癌根治術患者通氣/血流比值失調，提高氧合功能，具有保護肺功能作用，這與右美托咪定雖是輔助性麻醉藥物，但可通過減少丙泊酚用量而減輕缺氧性肺血管收縮等機制不無關系(丙泊酚使用量與缺氧性肺血管收縮程度具有正相關性[13-14]。

同時，研究表明老年肺癌根治術患者肺功能損傷狀況與以下作用機制有關：①麻醉及術中的肺通氣通過激活肺內各種細胞信號轉導系統，能夠促進炎癥因子和細胞因子水平不斷表達、降低肺泡表面活性物質含量，從而對患者氧合功能造成影響，進而誘發肺部炎癥級聯反應，致肺功能損傷，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征[15-16]。②肺癌根治術是全部切除含瘤肺葉的術式之一，作為一種強烈的應激源能誘發一系列非特異性反應[17]，如顯著激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質和藍斑-交感神經-腎上腺髓質系統，從而造成機體內環境不穩定性增加，使患者代謝和功能出現相應改變；一旦此種應激反應持續擴大，則會使器官陷入一系列病理性改變，如肺動脈壓升高、肺毛細血管通透性增加、肺微循環高凝狀態等，最終誘發肺功能損傷[18-19]。但本研究結果顯示老年肺癌根治術患者采用右美托咪定，雖出現TNF-α、IL-6、ICAM-1水平改變，但其變動相對較小，說明右美托咪定能預防炎癥細胞因子水平過度釋放與表達，從而減輕機體炎癥反應，利于避免炎癥反應擴大而過多傷及肺臟。因為TNF-α是一種重要的前炎癥細胞因子，生物學效應多樣，如參與機體免疫應答反應機制、啟動白介素等其他炎癥細胞因子分泌、聚集而誘發全身炎癥細胞因子“瀑布樣”級聯反應，進而增加免疫相關性疾病和感染性疾病發生率[20-21]；IL-6與TNF-α存在同樣的生物學效應，且二者能通過相關通路相互促進、相互作用而加重機體器官炎性損傷，最終使其功能難以發揮[22]。ICAM-1是一種細胞黏附分子，可于炎性肺上皮細胞過度表達，利于促進中性粒細胞或單核細胞更易黏附于肺組織，進而釋放與聚集更多的促炎細胞因子，加重炎癥反應，致肺損傷程度愈發嚴重[23]。而右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑(其與受體結合力是可樂定的8倍左右[24])，通過α2受體的保護作用機制而能有效抑制上述炎癥細胞因子過度釋放及其活力，進而控制炎癥進程、減輕炎癥損傷程度，達到通過抗炎而保護肺臟功能的目的。另外，研究結果進一步顯示右美托咪定可以緩解老年肺癌根治術患者機體Cro、AD、NA水平異常波動，說明老年肺癌根治術采用右美托咪定有助于減輕患者應激反應，確保機體內環境穩定性，這與右美托咪定是咪唑類衍生物，及其高效和高選擇性的α2腎上腺素受體激動等特征而具有中樞鎮靜、鎮痛、交感神經活性抑制、抗焦慮和對呼吸抑制輕等作用機制密不可分有關。

綜上所述，右美托咪定通過減輕老年肺癌根治術患者炎癥反應、應激反應，能盡可能地確保機體內環境穩定性、避免肺組織細胞損傷，有助于保護肺臟功能而維持其正常生理功能，進而降低麻醉、手術等風險事件發生概率。本研究樣本數量有限且未對不同濃度右美托咪定進行對比研究，所以擴大樣本量、設置更多的濃度類型，可使結論更具說服力，更利于完善其作用機制。