抗PD-1/PD-L1單抗治療進展期非小細胞肺癌的效果及對腫瘤浸潤T細胞密度及分布的影響

裘飛峰 王凌飛 王 喜 錢亞萍

非小細胞肺癌屬于肺癌的常見類型，占肺癌的80%～85%，多數患者在確診時，已為中晚期，錯失根治性手術機會[1]。目前，該病的治療以全身放療為主，對于基因敏感性突變者，可選擇靶向治療，但存在毒副作用大、耐藥性等問題，因此治療效果不佳，難以有效提高患者生存率。臨床研究發現程序性死亡因子(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)可通過抑制免疫應答、免疫逃逸等機制，增強腫瘤微環境對機體正常免疫的抵抗作用，已成為目前免疫治療新靶點，但目前國內關于其治療進展期非小細胞癌多為綜述類報道[2-3]。鑒于此，本研究探討進展期非小細胞肺癌應用抗PD-1/PD-L1單抗治療的效果和對腫瘤浸潤T細胞密度及分布的影響。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月于我院就診的80例進展期非小細胞肺癌患者，采用隨機數字表法分為2組，每組40例。納入標準：符合《中國晚期原發性肺癌診治專家共識(2016年版)》[4]中的診斷標準；東部腫瘤合作組(ECOG)評分0～1分；年齡>18歲；合并腦或骨癥狀性轉移且經放射治療控制良好者；患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標準：合并肝腎功能異常、血液系統疾病者；有抗腫瘤免疫治療史者；合并有癥狀的肺間質疾病、自身免疫性疾病者；合并中樞系統轉移且病情不穩定者；既往有多西他賽、免疫抑制劑治療史者。對照組男性27例，女性13例；年齡50～73歲，平均年齡(60.31±2.85)歲；腫瘤類型：鱗癌12例，腺癌28例；腫瘤分期：Ⅲb期9例，Ⅳ期31例。觀察組男性28例，女性12例；年齡51～72歲，平均年齡(60.75±2.90)歲；腫瘤類型：鱗癌13例，腺癌27例；腫瘤分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期30例。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組給予多西他賽治療，75 mg/m2，1次/3周。觀察組給予納武單抗治療，3 mg/m2，1次/2周。2組均在此基礎上維持原有的二線或三線治療方案。二線治療方案：第1天靜脈滴注培美曲塞，500 mg/m2，間隔9周重復注射。使用培美曲塞前一周肌內注射維生素B12，1 000 μg/次，并口服葉酸，400 μg/d，葉酸服用至培美曲塞末次給藥后3周。三線治療方案：靜脈滴注異環磷酰胺，d1～d2；順鉑d1～d3；長春瑞濱，d1～d8。

1.3 觀察指標

①比較2組近期療效。與治療前相比，所有病灶全部消失，且無新病灶為完全緩解；腫瘤總負荷較治療前縮小>50%為部分緩解；腫瘤總負荷較治療前縮小≤50%或腫瘤總負荷較治療前增大≤25%為疾病穩定；腫瘤總負荷較治療前增大>25%為疾病進展。②比較2組治療前、治療結束后腫瘤浸潤T細胞密度及分布情況。抽取患者清晨空腹靜脈血2 ml，全血乙二胺四乙酸抗凝，流式細胞術檢測血清CD3+、CD4+、CD8+、CD125+水平。儀器為美國BD公司生產的FACAECalibur流式細胞儀。③比較2組治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 近期療效

與對照組相比，觀察組疾病控制率較高，差異有統計學意義(χ2=5.013，P=0.025)。見表1。

表1 2組近期療效比較(例，%)

2.2 腫瘤浸潤T細胞密度及分布情況

2組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD4+/CD8+均較治療前上升，CD4+/CD125+較治療前下降，且2組組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組腫瘤浸潤T細胞密度及分布情況比較

2.3 不良反應

與對照組相比，觀察組不良反應總發生率較低，差異有統計學意義(χ2=6.667，P=0.010)。見表3。

表3 2組不良反應發生情況比較(例，%)

3 討論

近年來，免疫治療繼手術、化療、放療及靶向治療之后又一新的抗腫瘤治療方案，尤其是在治療非小細胞肺癌方面受到了廣泛的關注[5-7]。PD-1是1種重要的免疫抑制受體，在生理條件下通過T細胞受體TCR識別抗原，可調控機體免疫應答反應，阻斷免疫相關疾病的發生。PD-L1在腫瘤組織中呈高表達，與PD-1相結合，可促進腫瘤細胞生長。研究發現，抗PD-1/PD-L1可阻斷PD-1/PD-L1信號通路，產生強大的抗腫瘤細胞殺傷效應[8]。

納武單抗是目前常用的人源化的抗PD-1單抗，起初被應用于晚期黑色素瘤中，取得了良好的臨床效應，隨著研究不斷深入，逐漸認識到其在肺癌治療中的重要意義。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組疾病控制率較高，不良反應發生率較低，2組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前上升，CD4+/CD125+較治療前下降，且觀察組改善更明顯，表明進展期非小細胞肺癌患者應用抗PD-1/PD-L1單抗治療效果較佳，能改善患者免疫狀態，且安全性較好。CD3+/CD4+細胞主要通過分泌細胞因子使巨噬細胞、單核細胞活化，產生免疫應答，發揮抗腫瘤的作用；CD4+、CD8+分別為輔助性T淋巴細胞、抑制性T淋巴細胞，在正常人體內呈動態平衡，具有免疫監督、識別和殺傷腫瘤細胞的作用[9-10]。而在肺癌疾病中，機體處于免疫抑制狀態，導致CD3+/CD4+的成熟、分化受到影響，CD4+/CD8+處于抑制狀態。納武單抗可阻斷PD-1介導的信號通路，解除機體免疫抑制狀態，改善患者免疫功能，增強治療效果[11-12]。在安全性方面，抗PD-1/PD-L1單抗治療所導致的疲勞、脫發、腹瀉等不良反應，明顯低于多西他賽治療，安全性較高。

綜上所述，進展期非小細胞肺癌患者應用抗PD-1/PD-L1單抗治療效果較佳，能改善免疫狀態，且不良反應較少，是一種安全有效的治療方案。