滌痰湯加減輔治神經系統副腫瘤綜合征臨床研究

侯延軍，何劉鑫，黃 玲，汪 波

（江西省九江市中醫醫院，江西 九江 332900）

副腫瘤綜合征是指由全身性或系統性惡性腫瘤在患者體內未發生轉移的情況下即已引起的自身遠隔器官功能的病理變化，導致神經系統、消化系統、血液系統、內分泌系統、運動系統及泌尿系統等方面發生的病變。而在神經系統（包括中樞神經系統、周圍神經系統、神經肌肉接頭等）產生的病變，稱之為神經系統副腫瘤綜合征（paraneoplas-tic neurological syndrome，PNS）［1］。本研究用滌痰湯加減輔治神經系統副腫瘤綜合征療效較好，現報道如下。

1 臨床資料

共40例，均為2019年9月至2020年8月九江市中醫醫院腫瘤科收治的腫瘤患者并有神經系統副腫瘤綜合征患者，按隨機數字表法分為治療組和對照組各20例。對照組男12例，女8例；年齡36～82歲，平均（59.70±8.56）歲；病程6個月～3年，平均（2.56±0.95）年。治療組男11例，女9例；年齡39～85歲，平均（58.23±8.03）歲；病程7個月～3.1年，平均（2.58±0.93）年。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

西醫診斷標準：參考《神經病學》中副腫瘤綜合征的診斷要點制定［2］。①有病理學為依據確診的惡性腫瘤患者且無腦轉移者。在癌腫發病前出現神經系統癥狀，或發現癌腫后出現神經系統癥狀，相關癥狀經影像學證實非神經系統原發或轉移瘤，以及其他原因所致的神經系統疾病；②KPS評分大于70分，ECOG評分小于等于2分，預計生存期大于等于2個月；③無明顯的心臟、肝腎等重要臟器功能方面障礙，無化療禁忌癥。

中醫辨證標準：原發腫瘤辨證參考《臨床中醫腫瘤學》［3］辨證標準，鑒于目前尚未有與副腫瘤綜合征相關的中醫辨證標準，其辨證參考中醫診斷學［4］相關內容綜合制定為痰蒙清竅、痰濕內停型。

排除標準：①有嚴重心血管，腎臟和肝臟損害及內分泌系統疾病；②KPS評分小于70分，ECOG評分大于2分，預計生存期小于2個月，難以耐受化療；③中途中斷治療；④消化道潰瘍、糖尿病及并發癥、皮膚病、感染；⑤正在參加其它藥物臨床試驗或拒絕服用中藥。

2 治療方法

兩組均給予對癥治療及常規抗腫瘤治療，包括化療、靶向藥物治療。另先靜滴注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20030727）40mg/支，用量為10mg（kg·d），連用3天。后改為醋酸潑尼松片劑口服（吉林省利華制藥有限公司，國藥準字H22022943）1.5～2mg（kg·d），最大劑量60mg/d，每2周減量5mg，減至15mg時每3周減量5mg，直至減完。

治療組加用滌痰湯加減治療。藥用陳皮12g，法半夏10g，茯苓15g，甘草8g，青礞石30g，代赭石30g，枳實15g，石菖蒲20g，蛇六谷30g，膽南星15g，竹茹15g。陰虛火旺加地骨皮、知母、黃柏，痰濕蘊結加蒼術、佩蘭、厚樸，氣滯血瘀加桃仁、紅花、香附、郁金，陰虛內熱加北沙參、黃精、玉竹。由醫院煎藥室統一每劑濃煎為300mL，每日2次，每次口服150mL。

兩組療程均為21天，2個療程后進行病情評估。

3 觀察方法

一般性指標：查血常規、尿常規、大便常規、肝功能、腎功能、心電圖、胸部X線片。

癥狀改善指標：KPS評分、ECOG評分、癥候積分變化。

用SPSS21.0軟件進行數據統計學處理，計數資料用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示、用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

4 療效標準

顯效：癥狀消失，言語清晰，能獨立行走數百米。好轉：臨床癥狀、言語有所改善，能獨立行走幾步。無效：癥 狀無明顯變化或死亡。

5 治療結果

兩組臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組治療前后各項評分比較見表2。

表2 兩組治療前后各項評分比較 （分，±s ）

表2 兩組治療前后各項評分比較 （分，±s ）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時間 組別 例 癥候積分 KPS評分 ECOG評分治療前 對照組 20 20.15±5.62 79.92±8.62 1.23±0.56治療組 20 21.01±5.37 80.05±8.99 1.25±0.58 t 0.49 0.05 0.11 P 0.62 0.96 0.91治療后 對照組 20 18.30±4.05* 80.69±8.25* 0.76±0.31*治療組 20 15.60±3.62* 86.13±8.56* 0.55±0.25*t 2.22 -2.04 -2.36 P 0.03 0.04 0.02

6 討 論

惡性腫瘤引起神經系統疾病可分為轉移性和非轉移性病變。前者是因癌腫直接浸潤或通過血管、淋巴系統轉移至中樞神經系統和周圍神經系統所致，后者則由癌腫的遠隔影響累及到包括了神經元、髓鞘、肌肉和神經肌肉接觸點等所致，神經病變部位并無腫瘤細胞，統稱為神經系統副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。PNS在所有癌癥中占1%～3%，這些綜合征是由于原發惡性腫瘤病變對神經系統或（ 和） 骨骼肌遠隔效應所導致的一組臨床癥狀群［5］，目前西醫治療首先是基礎腫瘤的治療，包括手術切除、化療、靶向藥物、放療、免疫治療等，其中免疫治療最為有效。治療腫瘤的目的控制免疫反應對神經元所造成的功能障礙。一線的免疫治療的藥物有糖皮質類激素、人免疫球蛋白及血漿置換運用，二線的免疫治療主要是細胞毒性藥物，其中有環磷酰胺、硫唑嘌呤等。

滌痰湯源于南宋旴江名醫嚴用和的《濟生方》，原方藥物組成包括半夏、膽南星、枳實、茯苓、 陳皮、石菖蒲、黨參、竹茹、甘草、生姜［6］，具有益氣祛痰、化濁開竅的作用，多應用于性屬實證的痰濁證，其中尤以腦病為多。在上方基礎上去黨參、生姜，加蛇六谷、代赭石、青礞石。方中半夏《本草從新》言其為“治濕痰之主藥”，味辛溫而性燥，具有燥濕化痰、降逆和胃、散結消痞的功效，與膽南星相伍則其燥濕化痰之力更強，故二者為君藥；陳皮味辛苦性溫燥，具有理氣行滯、燥濕化痰之功，順應了“治痰先治氣，氣順則痰消”之意，陳皮與枳實相合，則行氣之力增為臣藥。茯苓味甘性淡，有滲濕健脾、切斷生痰之源，與半夏配伍，符合朱丹溪“燥濕滲濕而不生痰”之理，亦為臣藥。石菖蒲、竹茹二者滌痰開竅，代赭石重鎮降逆，蛇六谷化痰消積，可以加強君藥的化痰功效，均為佐藥。甘草調和諸藥，是為使藥。現代藥理研究證實，滌痰湯可能通過下調模型大鼠海馬PS1、PS2水平，降低海馬Aβ1-42含量以及增加大鼠海馬NGF、BD-GF蛋白表達，從而改善老年大鼠因認知功能障礙導致的學習記憶能力［7］。楊超等［8］通過實驗研究證實滌痰湯對血管性癡呆大鼠海馬NOX2/ROS、GSH、HO-1表達的影響，認為滌痰湯可能通過調節SK保護海馬神經元，對大鼠空間學習記憶能力具有明顯改善作用。鄧軍［9］對以失語為主癥的腦梗死進行滌痰湯合解語丹加減治療，能夠顯著改善語言功能，同時降低血液流變學指標。李麗麗［10］研究認為活血滌痰湯能夠通過減輕大腦水腫而恢復神經功能，其作用機制可能與降低血管阻力，減輕炎癥反應及補體系統對神經細胞損傷有關。Batra P等［11］研究表明，陳皮提取物橙皮苷通過作用于可抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/西羅莫司受體蛋白和糖原合成酶激酶3β的信號級聯，導致腫瘤細胞的凋亡。張科衛等［12］研究證實，半夏總游離有機酸具有明顯抑制胃癌細胞作用，其作用呈現明顯的量效關系。林嘉［13］研究發現茯苓總三萜能夠通過線粒體凋亡通路來進行抑制結腸癌 RKO細胞的增殖反應，最終誘導腫瘤細胞凋亡。張沛等［14］研究認為甘草提取物異甘草素聯合骨髓間充質干細胞用于腦梗死大鼠中有助于改善神經功能，減少腦梗死面積。陳福等［15］研究發現甘草次酸對前列腺癌細胞的增殖、侵襲和遷移具有抑制作用，其作用機制與降低Bloom綜合征（BLM）解旋酶表達有關；石菖蒲提取物具有鎮靜作用，能加快腦內血腫吸收，改善血流量，恢復受損腦神經細胞功能，增強腦組織修復［16］。徐微等［17］研究認為蛇六谷提取物魔芋葡甘露聚糖的抗腫瘤作用可能是通過下調NF-κB并、上調IκB的表達、穩定IκB 的活性、抑制VEGF的表達過程，對腫瘤新生血管的生成進行抑制后再次對腫瘤的增殖及轉移進行抑制。崔小天［18］研究阿片類藥物聯合膽南星治療中度癌痛，膽南星可增加阿片類藥物的止痛效果、延長止痛時間、緩解副作用、減緩強阿片類藥物的劑量增加速度。

滌痰湯加減配合現代醫學化療、靶向藥物抗腫瘤及免疫抑制抑制治療方法對于改善神經系統副腫瘤綜合征臨床癥狀療效顯著，其作用機制可能與通過不同的作用靶點及作用機制，互相增效減毒、協同作用有關。