超重和肥胖合并2型糖尿病微量白蛋白尿患者維生素D營養狀況臨床分析

曹 晉，拜 珂，安 欣，邵 英

(1.空軍第九八六醫院內分泌科，陜西 西安 710054；2.延安大學醫學院，陜西 延安 716000；3.西安工會醫院，陜西 西安 710100)

超重、肥胖癥和2型糖尿病發生、發展密切相關，有研究表明，在確診的2型糖尿病人群中，超重及肥胖者分別約占40%與23%[1]，另一方面，在超重與肥胖的患者中糖尿病檢出率則分別為13% 和19%[2]。微量白蛋白尿(Microalbuminuria，MAU)是早期腎功能受損的特征性表現之一，有研究顯示，超重和肥胖的2型糖尿病患者中MAU發生率約為30%～45%左右，是患者發生心腦血管疾病和死亡風險的獨立預測因子之一[3]。維生素D屬于一種脂溶性必需營養素，在調節人體細胞分化和增殖、免疫功能、抑制炎癥反應、調節鈣磷代謝的作用已被臨床所證實[4]。維生素D營養狀況是否對超重和肥胖的2型糖尿病患者MAU造成影響目前國內鮮有報道。本研究旨在探討超重和肥胖的初診2型糖尿病合并MAU患者維生素D營養狀況，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2020年10月我院診治的超重和肥胖的初診2型糖尿病患者189例，病例納入標準：①年齡18～65歲，糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]相關標準；②體重指數(BMI)>24 kg/m2，女性和男性的腰圍(WC)分別大于85 cm和90 cm；③腎小球濾過率(eGFR)>60 ml/(min·1.73m2)。排除標準：①納入前3個月內口服調脂或減肥類藥物者；②近3個月內接受過糖皮質激素或服用影響維生素D代謝的藥物者；③骨質疏松史、糖尿病急性并發癥、泌尿系統感染、痛風性腎病、慢性腎炎、高血壓腎病、嚴重的肝腎功能障礙、24 h尿白蛋白排泄率(24 hUAER)>300 mg/24 h、甲狀腺或甲狀旁腺疾病等。189例患者中男101例，女88例，年齡38～65歲，平均(55.45±8.93)歲。本研究經我院倫理委員會批準實施，納入的患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集：收集項目包括性別、年齡、BMI、吸煙和飲酒史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、24 hUAER、血清25-羥基維生素D[25(OH)D]。其中HbA1c采用高壓液相法測定；24 hUAER測定應用美國Coulter 貝克曼AU5421型全自動特定蛋白分析儀。血清25(OH)D測定采用電化學發光法(試劑盒購自羅氏公司)。

1.2.2 分組方法：①將納入的患者按照是否合并MAU分為兩組，分別為非MAU組[24 h尿白蛋白排泄率(24 hUAER) <30 mg/24 h，n=129]和MAU組(24 hUAER≥30 mg/24 h，n=60)。②參考《維生素D與成年人骨骼健康應用指南(2014年簡化版)》[6]中關于維生素D營養狀況評定標準：血清25(OH)D水平≥30 ng/ml為維生素D正常；25(OH)D水平<29 ng/ml為維生素D不足或缺乏。

2 結 果

2.1 非MAU組和MAU組患者臨床資料比較 見表1。與非MAU組比較，MAU組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)水平、維生素D不足或缺乏比例較高，差異有統計學意義(均P<0.05)，低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清25-羥基維生素D[25(OH)D]水平較低，比較差異有統計學意義(均P<0.05)。

表1 非MAU組和MAU組患者臨床資料的比較

續 表

2.2 不同維生素D營養狀況分組相關血糖指標、24 hUAER比較 見表2。與維生素D正常組比較，維生素D不足或缺乏組HbA1c、HOMA-IR、24 hUAER水平較高，差異有統計學意義(均P<0.05)。

表2 不同維生素D營養狀況分組相關血糖指標、24 hUAER比較

2.3 24 hUAER與相關指標的Pearson相關性分析 見表3。Pearson相關性分析顯示24 hUAER與SBP、DBP、HbA1c、HOMA-IR、TG、血尿酸、Hcy呈正相關(均P<0.05)，與HDL-C、25(OH)D呈負相關(P<0.05)。

表3 24 hUAER與相關指標Pearson相關性分析

2.4 MAU發生因素的多因素Logistic回歸分析 見表4。以患者是否發生MAU為因變量，以表1中MAU組與非MAU組比較，差異有統計學意義的指標為自變量。多因素Logistic回歸方程顯示維生素D不足或缺乏是超重和肥胖的初診2型糖尿病合并MAU的獨立危險因素(P<0.05)。

表4 MAU發生因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究結果顯示，MAU組維生素D不足或缺乏比例高于非MAU組，且血清25(OH)D水平低于非MAU組，提示了超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者維生素D不足或缺乏檢出率偏高，且外周血維生素D含量不足，維生素D營養狀況較差。從另一個角度分析，按照維生素D不同水平分組比較提示，維生素D不足或缺乏組HbA1c、HOMA-IR、24 hUAER水平高于維生素D正常組，提示了在超重與肥胖的2型糖尿病患者中維生素D不足或缺乏者血糖控制水平較差，胰島素抵抗水平較高，發生MAU的幾率較高。本研究采用單因素Pearson相關性分析顯示24 hUAER與HbA1c、HOMA-IR呈正相關，與25(OH)D呈負相關，提示了微量白蛋白尿的發生與血糖控制水平、胰島素抵抗、維生素D營養狀況差有關聯，這與上述研究的結果相一致。為驗證MAU與維生素D營養狀況的關系，本研究在單因素的基礎上實施多因素Logistic回歸方程矯正混雜因素后顯示，維生素D不足或缺乏是超重和肥胖合并2型糖尿病MAU的獨立危險因素，則進一步揭示了超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者中維生素D營養狀況不佳，可能是MAU發生的獨立危險因素，對于此類患者可酌情考慮適量補充維生素D制劑，以降低MAU發生風險。

2型糖尿病發病較為隱匿，當患者初診時即可發生微量白蛋白尿，此類患者以典型的“腎小管損害”為主，一旦進展為大量蛋白尿期，則在后期演變為終末期腎病，顯著增加患者病死率[7-8]。糖尿病人群中多數可合并有超重或肥胖，而超重或肥胖的存在又可能加速微量白蛋白尿發生速率[9]。目前，糖尿病合并有MAU的發生機制尚不明確，可能與血糖異常升高、血糖波動、胰島素抵抗誘發的氧化應激和炎癥反應、血液黏稠度增加，血脂代謝異常等因素有關，上述因素導致腎臟血管粥樣硬化，血管內皮細胞受損，腎臟微循環障礙，最終引起腎小管損害而引發微量白蛋白尿[10-12]。

超重和肥胖的糖尿病患者中維生素D含量降低的機制為：①此類患者腹部脂肪增多增厚，機體內部分維生素D能夠溶解在肥厚的脂肪組織，導致外周血25(OH)D含量降低[13]。②超重和肥胖人群體積偏大，導致平均體質量分布的25(OH)D含量偏少，此類現象被稱為“稀釋現象”[14]。③超重或肥胖者日常的運動和戶外活動較少，日照量不足，導致皮膚合成的維生素D不足或缺乏[15]。

相關研究顯示，維生素D能夠提升胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能，對于控制血糖水平具有較好的療效[16]；還能激活破壞甾醇調節元件結合蛋白，從而阻斷脂肪細胞合成脂蛋白，抑制脂肪蓄積，調節血脂代謝[17]。由此推測，維生素D的上述生理學效應在調節糖脂代謝，降低糖脂代謝毒物對腎臟血管內皮細胞的損害程度、降低微量白蛋白尿方面發揮了重要作用。另有研究表明，維生素D還能下調外周血腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)-6、C 反應蛋白(CRP)等炎性介質的表達，還能通過阻斷腎素- 血管緊張素- 醛固酮(RAAS)系統的活性，激活基質金屬蛋白酶(MMP)，從而抑制甚至逆轉腎臟纖維化，降低腎臟重構，具有顯著腎臟保護作用[18]。維生素D還通過影響Wnt、Nephrin等細胞信號轉導通路，抑制腎臟足細胞損傷，發揮減輕蛋白尿的功效[19]。胰島素抵抗是超重和肥胖、糖尿病發生的共有病理生理基礎，而胰島素抵抗能夠誘發氧化應激，大量氧自由基，導致胰島組織的脂質過氧化損害。而維生素D能夠與靶細胞內的維生素D受體(VDR)結合后發揮調控炎癥、清除氧自由基的作用，從而起到抗炎抗氧化功效[20]，有利于保護血管內皮，改善腎臟微循環，降低蛋白尿。

綜上所述，超重和肥胖合并2型糖尿病MAU患者中維生素D營養狀況不佳，維生素D不足或缺乏檢出率偏高，可能是MAU發生的獨立危險因素，值得臨床關注。