腸道益生菌聯(lián)合納洛酮對重癥手足口病患兒免疫球蛋白水平及腸黏膜屏障功能的影響*

陳冬梅，田慶玲，張潤春，馮 雪，楊 碩，張 雙，宋 鵬，張 晴

（河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000）

手足口病是由于患兒在自身免疫力較弱的情況下，受到外界腸道病毒侵襲感染而導(dǎo)致的一種急性傳染病［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，手足口病的發(fā)病人群主要為5 歲及以下兒童，發(fā)病后表現(xiàn)為口痛，厭食，低熱，手、足、口腔等部位出現(xiàn)小皰疹等癥狀，對患兒的健康造成嚴(yán)重威脅［2－3］。該病發(fā)病隱匿，病情發(fā)展快，難以快速治愈，且部分患兒在常規(guī)治療無效后病情易加重，轉(zhuǎn)為危重型，直接危及生命［4］。目前，重癥手足口病的治療尚無特效治療方法，僅通過抗炎、抗病毒、解熱鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持治療等手段干預(yù)，但療效欠佳［5］。腸道黏膜是腸道病毒侵入機體的主要途徑，也是腸道病毒增殖的主要場所，提高患兒的腸黏膜屏障功能，從而增強其免疫力，有助于重癥手足口病的治療［6－7］。本研究中探討了腸道益生菌聯(lián)合納洛酮治療重癥手足口病的療效，以及對患兒免疫球蛋白水平及腸黏膜屏障功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《手足口病診療指南（2018 年版）》［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為重癥手足口病；年齡2 ～8 歲；表現(xiàn)為持續(xù)高熱、精神萎靡、呼吸異常、循環(huán)功能異常、血糖持續(xù)升高等；對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患兒家屬或監(jiān)護(hù)人對治療方案知情同意并簽署書面協(xié)議書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非重癥或處于恢復(fù)期、緩解期；并發(fā)其他炎性或感染性疾病；先天性心臟病、組織器官畸形；治療期間服用其他治療藥物而影響各項指標(biāo)判斷；基礎(chǔ)資料不完整。

病例選擇與分組：選取我院2018 年3 月至2020 年3 月收治的重癥手足口病患兒112 例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各56 例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n ＝56）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n ＝ 56）

1.2 方法

兩組患兒均給予常規(guī)治療，包括退熱、抗炎、抗病毒、補液、維持水電解質(zhì)平衡、飲食指導(dǎo)、補充維生素等。觀察組患兒加用鹽酸納洛酮注射液（北京凱因科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053602，規(guī)格為每支1mL∶0.4mg）5 mL，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每日1 次；口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19993065，規(guī)格為每粒210 mg），每次1 粒，每日3 次。兩組患兒均連續(xù)治療1 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：比較兩組患兒的皮疹消退、退熱、易驚消失、肢體震顫消失及住院時間。采集患兒治療開始前1 d、治療結(jié)束后1 d 的空腹靜脈血各3 mL，采用Allegra X －15R 型臺式高速離心機（美國貝克曼公司）離心（5 000 r／min）10 min，分離得血清。采用 CytoFLEX 型多功能流式細(xì)胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測患兒免疫功能指標(biāo)［免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）］水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒腸黏膜屏障功能指標(biāo)［二胺氧化酶（DAO）、D－乳酸（D－LA）、內(nèi)毒素（ET）］水平，檢測儀器為 Varioskan LUX 型全自動多功能酶標(biāo)儀（法國瓦里安公司），試劑盒購于北京伊斯康科技有限公司。操作步驟按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書要求進(jìn)行。統(tǒng)計患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定［8］：顯效，治療 3 d 內(nèi)，皮疹、發(fā)熱、易驚、肢體震顫等癥狀消退；有效，治療3 d 內(nèi)，上述癥狀顯著緩解，并在 3 ～7 d 內(nèi)消退；無效，治療 7 d 后，各項癥狀未緩解和消退?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n ＝56］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝56］

表3 兩組患兒癥狀消退時間和住院時間比較（，d，n ＝56）Tab.3 Comparison of symptom disappearance time and hospitalization time between the two groups（，d，n ＝ 56）

表3 兩組患兒癥狀消退時間和住院時間比較（，d，n ＝56）Tab.3 Comparison of symptom disappearance time and hospitalization time between the two groups（，d，n ＝ 56）

組別 癥狀消退時間 住院時間皮疹消退 退熱 易驚消失 肢體震顫消失觀察組對照組t 值P 值2.87 ±0.82 3.65 ± 0.85 4.942 0.000 3.11 ± 0.94 3.86 ± 0.95 4.200 0.000 3.78 ±0.91 4.68 ± 1.05 4.847 0.000 4.19 ±1.22 4.94 ± 1.36 3.072 0.002 6.18 ± 1.79 7.73 ± 1.98 4.346 0.000

表4 兩組患兒免疫球蛋白水平比較（，mg ／L，n ＝ 56）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L，n ＝ 56）

表4 兩組患兒免疫球蛋白水平比較（，mg ／L，n ＝ 56）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L，n ＝ 56）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.5.

組別IgA IgG IgM觀察組對照組t 值P 值治療前2.91 ±0.79 2.78 ±0.76 0.887 0.377治療后4.45 ±0.96*3.86 ±0.90*3.355 0.001治療前4.82 ±1.45 4.70 ±1.37 0.450 0.653治療后9.10 ±0.99*8.42 ±0.96*3.690 0.000治療前3.10 ±0.76 3.19 ±0.78 0.618 0.537治療后5.22 ±0.98*4.45 ±0.93*4.265 0.000

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝56］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝56］

3 討論

腸道黏膜是腸道病毒侵入機體的主要途徑，也是腸道病毒增殖的主要場所，腸道內(nèi)的致病菌作為感染手足口病有害的侵襲物，與腸道益生菌之間存在相互制約與依賴而維持微生態(tài)的動態(tài)平衡［9］。手足口病感染的腸道病毒在患兒的腸道內(nèi)大量增殖，造成腸道菌群結(jié)構(gòu)比例失調(diào)，使腸黏膜屏障功能受損，進(jìn)而降低免疫功能［10］。因此，增強腸道免疫功能對于治療手足口病具有重要的臨床意義。

表5 兩組患兒腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（，n ＝ 56）Tab.5 Comparison of the indexes of intestinal mucosal barrier function between the two groups（，n ＝ 56）

表5 兩組患兒腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（，n ＝ 56）Tab.5 Comparison of the indexes of intestinal mucosal barrier function between the two groups（，n ＝ 56）

組別DAO（U ／L） D －LA（mg／L） ET（U／L）觀察組對照組t 值P 值治療前9.23±2.98 9.79 ±2.83 1.020 0.310治療后3.97 ±1.02*4.89 ±1.13*4.523 0.000治療前18.85±3.96 17.93 ±3.87 1.243 0.216治療后8.82 ±2.03*10.17 ±2.19*3.383 0.001治療前1.97±0.52 1.90 ±0.50 0.726 0.469治療后0.69 ±0.21*0.83 ±0.26*3.135 0.002

本研究中，觀察組患兒給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合納洛酮治療，相較于對照組患兒，臨床療效顯著提高，觀察組患兒的皮疹消退、退熱、易驚消失、肢體震顫消失及住院的時間均顯著短于對照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合納洛酮治療重癥手足口病能提高臨床療效，促進(jìn)各項癥狀的緩解。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是由雙歧桿菌、乳酸桿菌等多種腸道益生菌組成的微生態(tài)制劑，能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，可直接補充正常生理性細(xì)菌，調(diào)整腸道菌群，抵抗腸道有害致病菌的侵襲，從而改善腸道的微生態(tài)環(huán)境，對腸道內(nèi)手足口病的易感病毒有清除和殺滅作用［11－12］。納洛酮為阿片受體拮抗劑，在休克、神經(jīng)功能障礙、心肺復(fù)蘇等治療中有重要作用，也是一種良好的腦保護(hù)劑，可減輕重癥手足口病患兒在發(fā)病期間的精神萎靡、神經(jīng)功能缺損等癥狀［13］。觀察組患兒的免疫球蛋白水平（IgA，IgG，IgM）均顯著高于對照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌能進(jìn)一步提高患兒的免疫功能。DAO，D－LA，ET 均為腸道屏障功能的代表性指標(biāo)，腸黏膜損傷時，可被大量釋放至血液中，導(dǎo)致全身血液中DAO，D－LA，ET 的水平均顯著升高，提示腸黏膜屏障功能受損［14］。觀察組患兒的 DAO，D －LA，ET 水平均顯著低于對照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌能提高患兒的腸道屏障功能。觀察組不良反應(yīng)未顯著增加，提示聯(lián)合用藥的安全性較好。

綜上所述，采用腸道益生菌聯(lián)合納洛酮治療重癥手足口病療效較好，可縮短患兒臨床癥狀消退時間，提高免疫球蛋白水平，改善腸黏膜屏障功能，且安全性較好。