血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤療效和安全性Meta 分析*

溫小娟 ，陳柏君 ，黃睿玨 ，李亥辰 ，郜發(fā)寶

（1. 云南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500； 2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

子宮肌瘤是絕經(jīng)前婦女最常見的盆腔實(shí)性腫瘤［1－2］，40 ～50 歲婦女的子宮肌瘤發(fā)病率最高，達(dá)50% ～70%。大量研究顯示，子宮肌瘤的發(fā)生與性激素代謝失調(diào)相關(guān)，是性激素依賴性腫瘤［3－5］。米非司酮與孕激素類似，是目前治療子宮肌瘤的常用藥物。但部分患者因耐藥而需增大劑量，或因其可致子宮內(nèi)膜增生，限制其長期使用，也有部分患者選擇手術(shù)治療。古代醫(yī)家認(rèn)為，子宮肌瘤屬“瘕”“積”范疇。清代醫(yī)家王清任所擬血府逐瘀湯具有活血化瘀功效［6］，能顯著改善子宮肌瘤患者的臨床癥狀、血清性激素水平及瘤體大小。本研究中對已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT）進(jìn)行Meta 分析，以評價及比較血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮與單用米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效和安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象，子宮肌瘤患者；干預(yù)措施，試驗組給予血府逐瘀湯＋米非司酮，對照組給予米非司酮；結(jié)局指標(biāo)，臨床有效率、子宮體積、子宮肌瘤體積、血清性激素（孕酮、促黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇）；文獻(xiàn)類型，國外及國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于血府逐瘀湯、米非司酮治療子宮肌瘤的RCT，試驗組干預(yù)措施為米非司酮片＋血府逐瘀湯（由生甘草、紅花、桃仁、柴胡、枳殼、桔梗、川牛膝、赤芍、川芎、當(dāng)歸、生地等組方），對照組干預(yù)措施為米非司酮片。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表；動物試驗、綜述、專家經(jīng)驗、個案病例報道；非血府逐瘀湯、米非司酮治療子宮肌瘤；血府逐瘀湯合并其他中醫(yī)方劑治療子宮肌瘤；缺乏對照組；原文缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，有明顯錯誤。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、讀秀、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以及 Medline，Embase，The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“血府逐瘀湯”“米非司酮”“子宮肌瘤”，按主題詞檢索；英文檢索詞為“Xuefu － zhu － yu decotion”“Mifepriston”“Uterine fibroids”，按自由詞檢索。檢索年限為自建庫至2020 年1 月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究偏倚風(fēng)險評估

由兩位工作人員獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，篩選整理資料。如遇疑難不能協(xié)商解決時，由第三方?jīng)Q斷。以Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊作為納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)。由兩位研究者獨(dú)立完成偏倚風(fēng)險評估，并相互核對，如遇分歧，通過討論協(xié)商解決。在此過程中如遇疑難不能協(xié)商解決時，由第三方?jīng)Q斷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析。風(fēng)險比（RR）用于分析統(tǒng)計二分變量，均數(shù)差（MD）用于分析連續(xù)變量，統(tǒng)計各效應(yīng)量的 95% 置信區(qū)間（CI）。采用Cochrane Q 檢驗對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性評價，同時結(jié)合定量判斷異質(zhì)性大小。行Meta 分析時，固定效應(yīng)模型適用于異質(zhì)性較小的統(tǒng)計學(xué)研究結(jié)果（I2＜50%且 P＞0.1）；隨機(jī)效應(yīng)模型適用于異質(zhì)性較大的統(tǒng)計學(xué)研究結(jié)果。采用倒漏斗圖分析文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。敏感性分析指在每個Meta 分析結(jié)果中逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應(yīng)量，以檢驗Meta 分析結(jié)果是否穩(wěn)定。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與篩選結(jié)果

按文獻(xiàn)檢索策略，最初共檢索到文獻(xiàn)259 篇，通過逐篇閱讀全文，根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)15 篇。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及篩選結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入研究基本特征

共納入15 個RCTs，涉及1 211 例子宮肌瘤患者，其中試驗樣本量50 ～147 例。納入研究的基本特征見表1，血府逐瘀湯組方劑量見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

表2 納入研究的血府逐瘀湯組方劑量（g）Tab.2 The prescription dose of the Xuefu Zhuyu Decotion included in the studies（g）

2.3 偏倚風(fēng)險評價

6 項研究提及隨機(jī)分配方法，其中 1 項研究［9］采用抽簽法，5 項研究［7，11，13，15，20］均采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余9 項研究［8，10，12，14，16－19，21］僅提及隨機(jī)字樣；均未提及參與偏盲的方式（單盲或雙盲）；也未提及分配方案的隱藏及結(jié)局的偏倚。詳見圖2。

圖2 個體偏倚風(fēng)險評估匯總圖Fig.2 Summary chart of risk of bias assessment

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

共納入 14 項研究［7－20］。I2＝ 0% ，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮的臨床有效率優(yōu)于單用米非司酮，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［ RR ＝1.21，95% CI（1.15，1.27），P ＜ 0.000 01］。詳見圖 3。

圖3 血府逐瘀湯聯(lián)用米非司酮與單用米非司酮治療子宮肌瘤的臨床有效率比較Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta － analysis：Clinical efficiency of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone in the treatment of uterine fibroid

2.4.2 子宮體積

共納入 8 項研究［7－10，15－16，18，20］。血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮縮小子宮體積效果優(yōu)于單用米非司酮，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［ MD ＝ －58.12，95% CI（－64.75，－51.49），P ＜0.000 01］，I2＝77%，有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應(yīng)量后異質(zhì)性無明顯改變。考慮到用藥療程不一致，進(jìn)行亞組分析。臨床治療3 月組［7，9，10，16，18］統(tǒng)計 ［ MD ＝ － 54.84，95% CI（－ 59.00，－ 50.67），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0，無異質(zhì)性；臨床治療6 月組［8，15，20］統(tǒng)計 ［ MD ＝ － 63.41，95% CI（－ 76.49，－50.32），P ＜ 0.000 01］，I2＝86% ，有高度異質(zhì)性。詳見圖4。

圖4 血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮與單用米非司酮縮小子宮體積效果比較Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the uterine volume

2.4.3 子宮肌瘤體積

共納入 8 項研究［7－10，15－16，18，20］。血府逐瘀湯聯(lián)用米非司酮縮小子宮肌瘤體積效果優(yōu)于單用米非司酮，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ［ MD ＝ － 17.94，95% CI（－ 21.70，－14.18），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 92% ，有高度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析。依次逐個納入排除的研究，計算排除該項研究后的合并效應(yīng)量后異質(zhì)性無明顯改變。考慮到用藥療程不一致，進(jìn)行亞組分析。臨床治 療 3 月組［7，9－10，16，18］統(tǒng)計 ［ MD ＝ － 18.99，95% CI（－25.41，－12.56），P ＜ 0.000 01］，I2＝95% ，有高度異質(zhì)性；臨床治療 6 月組［8，15，20］統(tǒng)計 ［ MD ＝ － 18.34，95% CI（－ 19.83，－16.86），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0，無異質(zhì)性。詳見圖5。

圖5 血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮與單用米非司酮縮小子宮肌瘤體積效果比較Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the uterine fibroid volume

2.4.4 血清激素

孕酮：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］，但因女性生理周期的時間節(jié)點(diǎn)不同，測量結(jié)果的數(shù)值也有較大差異。I2＝86%，有高度異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮降低血清孕酮水平效果優(yōu)于單用米非司酮，差異有統(tǒng)計學(xué) 意 義 ［ MD ＝ － 3.59，95% CI（－ 4.72，－ 2.46），P ＜ 0.000 01］。為縮小異質(zhì)程度，進(jìn)行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應(yīng)量后異質(zhì)性無明顯改變。考慮各研究中給藥時間（2 月、3 月、6 月）不等，按照不同的給藥時間重新進(jìn)行亞組分析，臨床治療 2 月組［12－13，21］統(tǒng)計［ MD ＝ － 3.67，95% CI（－4.62，－2.73），P ＜ 0.000 01］，I2＝0% ，無異質(zhì)性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統(tǒng)計 ［ MD ＝ － 3.33，95% CI（－4.25，－2.41），P＜0.00001］，I2＝59%，有輕度異質(zhì)性；臨 床 治 療 6 月 組［8，20］統(tǒng) 計 ［ MD ＝ － 4.29，95% CI（－ 9.48，0.90），P ＝ 0.11］，I2＝ 97% ，有 高 度 異 質(zhì)性。詳見圖6。

圖6 血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮與單用米非司酮降低孕酮水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the progesterone level

促黃體生成素：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］。Meta 分析結(jié)果顯示，血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮降低血清促黃體生成素水平效果優(yōu)于單用米非司酮，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ［ MD ＝ － 3.91，95% CI（－ 5.23，－ 2.58），P ＜ 0.000 01］。I2＝ 93% ，有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應(yīng)量后異質(zhì)性無明顯改變。按照不同的給藥時間重新進(jìn)行亞組分析，臨床 治 療 2 月 組［12－13，21］統(tǒng) 計 ［ MD ＝ － 3.13，95% CI（－ 3.95，－ 2.31），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0% ，無 異 質(zhì)性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統(tǒng)計 ［ MD ＝ － 3.06，95% CI（－ 4.33，－ 1.78），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 87% ，有高度異質(zhì)性；臨床治療 6 月組［8，20］統(tǒng)計［MD ＝ － 7.10，95% CI（－7.89，－ 6.30），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0% ，無異質(zhì)性。詳見圖7。

圖7 血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮與單用米非司酮降低促黃體生成素水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta － analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the luteinizing hormone level

卵泡刺激素：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮降低血清卵泡刺激素水平效果優(yōu)于單用米非司酮，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ［ MD ＝ － 3.95，95% CI（－ 5.56，－2.33），P ＜ 0.000 01］。I2＝96%，有高度異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應(yīng)量后異質(zhì)性無明顯改變。按照療程進(jìn)行 亞 組 分 析 ，臨 床 治 療 2 月 組［12－13，21］統(tǒng) 計 ［ MD ＝－ 4.10，95% CI（－ 8.66，0.47），P ＝ 0.08］，I2＝ 94% ，有高度異質(zhì)性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統(tǒng)計 ［ MD ＝－ 4.19，95% CI（－ 6.61，－ 1.77），P ＝ 0.000 7］，I2＝97% ，有高度異質(zhì)性；臨床治療 6 月組［8，20］統(tǒng)計 ［ MD ＝－ 3.62，95% CI（－ 10.19，2.95），P ＝ 0.28］，I2＝ 99% ，有高度異質(zhì)性。詳見圖8。

圖8 血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮與單用米非司酮降低卵泡刺激素水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta －analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the follicle－stimulating hormone level

雌二醇：共納入 10 項研究［7－10，12－13，16，19－21］。Meta 分析結(jié)果顯示，血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮降低血雌二醇水平效果優(yōu)于單用米非司酮，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［ MD ＝－ 37.37，95% CI（－54.01，－ 20.73），P ＜ 0.000 1］。I2＝90%，有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析。依次逐個排除納入的研究，計算排除該項研究后的合并效應(yīng)量后異質(zhì)性無明顯改變。按照不同的給藥時間重新進(jìn)行亞組分析，臨床治療 2 月組［12－13，21］統(tǒng)計［MD ＝ －26.69，95% CI（－ 45.42，－7.96），P ＝0.005］，I2 ＝ 46% ，有輕度異質(zhì)性；臨床治療 3 月組［7，9－10，16，19］統(tǒng) 計 ［ MD ＝ － 38.84，95% CI（－ 47.99，－ 29.69），P ＜ 0.000 01］，I2＝ 0，無異質(zhì)性；臨床治療 6 月組［8，20］統(tǒng)計［ MD ＝ － 46.52，95% CI（－ 95.17，2.13），P ＝ 0.06］，I2＝95%，有高度異質(zhì)性。詳見圖9。

圖9 血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮與單用米非司酮降低雌二醇水平效果比較Meta 分析森林圖Fig.9 Forest plot of Meta － analysis：Effect of Xuefu Zhuyu Decoction combined with mifepristone versus mifepristone alone on reducing the estradiol level

2.5 藥品不良反應(yīng)

9 項研究［7－9，11－12，15，17－19］均報道了藥品不良反應(yīng)結(jié)局，常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、乏力、潮熱、多汗、乳房脹痛、皮疹等。兩組藥品不良反應(yīng)均不明顯，且試驗組發(fā)生率低于對照組，均在患者能忍受的范圍，可自然緩解，患者均未退出治療。

2.6 發(fā)表偏倚

根據(jù)2 種不同給藥方式臨床有效率結(jié)局進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。倒漏斗圖左右較對稱，較多聚集在中線上，發(fā)表偏倚較小。詳見圖10。

圖10 臨床有效率結(jié)局分析倒漏斗圖Fig.10 Funnel plot of clinical effective rate as outcome

3 討論

Meta 分析結(jié)果顯示，血府逐瘀湯聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤在提高臨床有效率、縮小肌瘤瘤體和降低血清性激素水平方面，比單用米非司酮更具優(yōu)勢。提示中西藥聯(lián)用治療子宮肌瘤比單用西藥療效更好。目前，血府逐瘀湯臨床多使用湯劑，但湯劑中每味藥材劑量選擇差異較大。藥材產(chǎn)地不同、采藥季節(jié)不同、炮制方法差異性、每味藥自身用量、熬制時火候掌握、患者是否能按時按量服用藥物，有無漏服、誤服等都會對藥物的療效產(chǎn)生影響。根據(jù)各醫(yī)家常用劑量，選擇合適的劑量，建議采取工業(yè)化批量生產(chǎn)制備血府逐瘀湯丸劑、膠囊劑、沖劑等，以方便服用、保證療效。

我國運(yùn)用血府逐瘀湯治療子宮肌瘤歷史悠久，臨床療效確切，但試驗的方法學(xué)質(zhì)量有待提高。建議將盲法設(shè)計盡最大可能應(yīng)用到以后的研究中，隨機(jī)分配序列、隱藏隨機(jī)方案及病例的退出和脫落情況需進(jìn)行充分準(zhǔn)備，使試驗的質(zhì)量不斷提升。

不同治療方案中的中西藥的用量、治療時間也存在差異，如何優(yōu)化給藥方案也是需要考慮的問題。同時，加強(qiáng)隨訪，報告通過長期觀察患者治療后的臨床結(jié)局，以便能獲取干預(yù)措施的遠(yuǎn)期療效。另外，應(yīng)規(guī)范結(jié)局指標(biāo)，尤其是對受生理周期干擾較大的指標(biāo)，明確測量時所處的時間節(jié)點(diǎn)，以便對測量結(jié)果進(jìn)行可比性分析。