某院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素應(yīng)用情況分析

蔣 磊，成利娟，張家佳，潘恩媛，芮貝貝，付靜靜

（安徽省第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥 230041）

碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素抗菌譜廣，抗菌效力強(qiáng)，廣泛用于抗感染治療，但耐碳青霉烯類(lèi)細(xì)菌快速增加，細(xì)菌耐藥問(wèn)題愈演愈烈，已成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。我國(guó)政府積極采取系列管控措施，按照《“健康中國(guó) 2030”規(guī)劃綱要》［1］《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016 － 2020 年）》［2］要求，國(guó)家衛(wèi)生行政主管部門(mén)發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》［3］《國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》［4］等重要通知，以及《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》［5］等規(guī)范性文件，要求并指導(dǎo)對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物中碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素進(jìn)行專(zhuān)檔專(zhuān)項(xiàng)管理，嚴(yán)禁濫用，遏制細(xì)菌耐藥。本研究中分析了安徽省第二人民醫(yī)院2020 年1 月至6 月碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素的合理使用及專(zhuān)檔管理情況，為臨床應(yīng)用的規(guī)范化、合理化管理，遏制細(xì)菌耐藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從我院病歷系統(tǒng)獲取2020 年1 月至6 月使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素患者的病歷信息，以及碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素的專(zhuān)檔管理資料。

1.2 方法

采用回顧性調(diào)查研究法，依據(jù)《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》［5］點(diǎn)評(píng)病歷，記錄用藥情況（碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素的藥物適應(yīng)證、品種遴選、用法用量及配伍）是否合理；同時(shí)統(tǒng)計(jì)使用前臨床送檢病原微生物的情況，以及是否有專(zhuān)家會(huì)診，是否填報(bào)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素使用情況登記表，是否有用藥分析，是否有專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)判斷用藥專(zhuān)檔管理是否完整規(guī)范，并對(duì)點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 藥品消耗及用藥頻度（DDDs）

該院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物共涉及3 個(gè)品種、4 個(gè)規(guī)格。2020 年1 月至6 月，該院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素共消耗44 011 支，總金額3 262 875 元，其中美羅培南的DDDs 及金額均最高，替加環(huán)素次之。詳見(jiàn)表1。

表1 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素藥品消耗及用藥頻度Tab.1 Consumption and DDDs of carbapenems and tigecycline from January to June 2020

2.2 使用例次

2020 年 1 月至 6 月，該院共 643 例（累計(jì) 693 例次）患者使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素，其中美羅培南使用率最高（89.03%），比阿培南次之（8.08%）；同一病例先后使用不少于2 個(gè)品種，或序貫使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素61 例次（8.80%）。詳見(jiàn)表2。

表2 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素使用例次（n ＝693）Tab.2 Cases distribution of carbapenems and tigecycline application from January to June 2020（n ＝ 693）

2.3 臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

693 例次病例中，用藥不適宜127 例次，合理率為81.67% （566 ／693），不合理情況主要為適應(yīng)證不適宜（74 例次），用法用量及配伍不適宜（46 例次）；專(zhuān)檔管理較好，治療中均有對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估的動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢查，處方有信息化支持，均由具有高級(jí)職稱(chēng)的醫(yī)師開(kāi)具，對(duì)授予特殊使用級(jí)抗菌藥物處方權(quán)的醫(yī)師定期培訓(xùn)及考核，并記錄存檔，每月進(jìn)行1 次專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)并上報(bào)，共6 次；但仍存在用藥前未送檢（15.15%）、非緊急情況使用特殊使用級(jí)抗菌藥物無(wú)會(huì)診（13.56%）等情況。詳見(jiàn)表3。

表3 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)Tab.3 Evaluation of clinical application of carbapenems and tigecycline from January to June 2020

2.4 臨床使用科室分布

2020 年1 月至6 月，共33 個(gè)科室的患者使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素，使用金額排名前10 的科室共涉及 556 例次，占 80.23% ，合理率為 82.91%（461 ／556）。詳見(jiàn)表 4。

表4 2020 年1 月至6 月碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素使用金額排名前10 的科室分布Tab.4 Distribution of top 10 departments using carbapenems and tigecycline from January to June 2020

2.5 臨床檢出病原菌細(xì)菌情況

2020 年1 月至6 月，該院送檢臨床微生物培養(yǎng)標(biāo)本共檢出各類(lèi)病原微生物840 株。其中，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌檢出率居高，詳見(jiàn)表5。大腸埃希菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物耐藥率較高，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥率較低；肺炎克雷伯菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物耐藥率較高，對(duì)喹諾酮類(lèi)抗菌藥物耐藥率較低；非發(fā)酵菌以銅綠假單胞菌、鮑曼／溶血不動(dòng)桿菌為代表，對(duì)主要抗菌藥物耐藥率較高，呈現(xiàn)多重耐藥。該院大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素整體耐藥率低于30%，銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南耐藥率達(dá)46%，需慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。

表5 2020 年1 月至6 月檢出率排名前10 的細(xì)菌分布（n ＝840）Tab.5 Distribution of top 10 bacteria detection rate from January to June 2020（n ＝ 840）

3 討論

3.1 碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物應(yīng)用情況

碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物為基于耐藥情況經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造研發(fā)而成，結(jié)構(gòu)母核中碳原子取代了傳統(tǒng)β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物母核中的硫原子，且C2 和C3 之間存在不飽和雙鍵，6 位羥乙基側(cè)鏈呈反式結(jié)構(gòu)，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、對(duì)多種β－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定等特點(diǎn)［6］，作為特殊使用級(jí)抗菌藥物，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證對(duì)遏制細(xì)菌耐藥極其重要。該院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物適應(yīng)證不適宜為不合理用藥的主要類(lèi)型，其中包括呼吸一科非重癥社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重、慢性阻塞性肺疾病患者肺部感染經(jīng)驗(yàn)性首選治療方案，泌尿外科非多重耐藥革蘭陰性菌所致尿路感染，普外科局限性腹腔感染，局部壓瘡，以及普外一科、骨科存在無(wú)明確感染時(shí)的預(yù)防使用等，需明確適應(yīng)證，嚴(yán)格規(guī)范使用。

同時(shí)，該院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用時(shí)在品種選擇上也存在不適宜情況。如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染選擇亞胺培南，耐藥革蘭陰性桿菌所致感染選擇比阿培南，在同一病例中無(wú)依據(jù)輪轉(zhuǎn)或交替使用亞胺培南、比阿培南、美羅培南等。由于其結(jié)構(gòu)中C1 和C2 位取代基不同，療效有差異。如亞胺培南因C1 位無(wú)取代基，易被腎脫氫肽酶降解而產(chǎn)生腎毒性，C2 位亞胺基團(tuán)堿性較強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)毒性較強(qiáng)，易導(dǎo)致癲癇等神經(jīng)毒性發(fā)生，故不推薦用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［7－8］。美羅培南由于C2 位取代基堿性較弱，增強(qiáng)了抗革蘭陰性菌的活性，且神經(jīng)毒性及腎毒性降低，故優(yōu)先選擇。但這并不代表美羅培南為該類(lèi)藥物的首選品種，如比阿培南在作用機(jī)制上區(qū)別于美羅培南，與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合后形成球狀體而非絲狀體，減少了治療革蘭陰性菌感染時(shí)內(nèi)毒素的釋放，降低抗感染治療時(shí)的二次打擊，同時(shí)，由于其幾乎無(wú)腎毒性，給藥頻次低于美羅培南，也可作為腎功能異常患者的優(yōu)先選擇［6］。

用法用量及配伍方面，我院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物應(yīng)用較合理，但個(gè)別科室存在部分不適宜。如神經(jīng)外科存在碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物聯(lián)用丙戊酸鈉情況，且應(yīng)用時(shí)均缺乏必要的血藥濃度監(jiān)測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，3 種碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物與丙戊酸鈉聯(lián)用均能使丙戊酸鈉的血藥濃度降低超過(guò) 60% ，低于有效治療濃度［9－10］。因此，不建議碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物與丙戊酸鈉聯(lián)用，尤其是原本患有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及肝腎功能不全的患者。

3.2 替加環(huán)素應(yīng)用情況

替加環(huán)素為米諾環(huán)素9 位上由1 個(gè)甘氨酰基取代而成，具有獨(dú)特的抗菌特性，抗菌譜廣泛覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌及非典型病原體，也不受多種耐藥機(jī)制影響，被譽(yù)為抗感染的“最后一道防線(xiàn)”［11 － 12］。本院血液科、重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)用替加環(huán)素比例較高，主要用于粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱、免疫抑制狀態(tài)下的重癥肺炎、復(fù)雜性腹腔感染、血流感染等碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療效果不佳或耐藥的情況。由于替加環(huán)素均用于嚴(yán)重感染病情較危急的情況下，且替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)／藥效學(xué)特點(diǎn)呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性特點(diǎn)，具有較長(zhǎng)的抗菌藥物后效應(yīng)［13］，故強(qiáng)調(diào)按藥品說(shuō)明書(shū)推薦的首劑加倍，快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度，抓住治療關(guān)鍵時(shí)期。研究發(fā)現(xiàn)，劑量選擇需要針對(duì)不同患者類(lèi)型進(jìn)行分層［14］：1）感染的類(lèi)型如醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染、皮膚感染等劑量選擇方案可能有所不同。2）患者的白蛋白水平也會(huì)影響臨床療效，白蛋白水平低于2.6 g／L 時(shí)，替加環(huán)素臨床抗菌療效為57%；當(dāng)白蛋白水平高于2.6 g／L時(shí)，臨床抗菌療效增加至93%，其水平會(huì)影響游離藥物濃度和血藥濃度時(shí)間下曲線(xiàn)結(jié)果，從而影響替加環(huán)素的藥效［15］。替加環(huán)素可致嚴(yán)重的胃腸道不適、凝血功能異常、肝功能損傷等不良反應(yīng)［16］，因此，在較高劑量維持治療時(shí)需兼顧療效與耐受性監(jiān)護(hù)。藥代動(dòng)力學(xué)／藥效學(xué)特征是進(jìn)行替加環(huán)素劑量選擇的依據(jù)，同時(shí)在劑量選擇時(shí)需要充分考慮患者的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)／藥效學(xué)的達(dá)標(biāo)率，從而制訂出更合理和安全的給藥方案。

3.3 專(zhuān)檔管理持續(xù)改進(jìn)意見(jiàn)及措施

遏制細(xì)菌耐藥，合理控制特殊使用級(jí)抗菌藥物濫用是關(guān)鍵［17］。根據(jù)《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素特殊使用級(jí)抗菌藥物專(zhuān)檔管理規(guī)定》，該院醫(yī)務(wù)處、藥學(xué)部、質(zhì)控處、臨床科室、檢驗(yàn)科聯(lián)合信息科，分工協(xié)作，嚴(yán)格執(zhí)行并落實(shí)特殊使用級(jí)抗菌藥物的分級(jí)管理、醫(yī)師處方權(quán)限管理、特殊使用級(jí)抗菌藥物臨床應(yīng)用流程，管理效果較好，對(duì)該院遏制細(xì)菌耐藥起到了積極作用。但仍存在用藥前未送檢、非緊急情況使用特殊使用級(jí)抗菌藥物無(wú)會(huì)診、專(zhuān)檔登記缺失、特殊使用級(jí)抗菌藥物用藥分析過(guò)于簡(jiǎn)單等情況。針對(duì)不足，建議學(xué)習(xí)相關(guān)醫(yī)院的優(yōu)秀管理經(jīng)驗(yàn)［18］，從以下 5 個(gè)方面加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)：1）定期開(kāi)展基礎(chǔ)性業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)講座、深入探究性專(zhuān)題報(bào)告、具有實(shí)操性案例討論分析等多形式的學(xué)習(xí)培訓(xùn)內(nèi)容；2）加強(qiáng)考核力度，提高考核合格標(biāo)準(zhǔn)；3）必要的信息支持是良好管理方案落實(shí)的必要條件，針對(duì)用藥前未送檢、無(wú)會(huì)診的情況，可完善信息支持，使以上情況逐項(xiàng)完成，成為開(kāi)具碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素醫(yī)囑的充分條件；4）針對(duì)無(wú)完整用藥分析的情況，設(shè)置完整的分析表格嵌入病歷系統(tǒng)；5）參考相關(guān)報(bào)道，基于德?tīng)柗品?gòu)建的碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物合理應(yīng)用敏感的評(píng)價(jià)指標(biāo)，為其合理應(yīng)用的管理與評(píng)價(jià)提供客觀、可量化的評(píng)估工具［19］，同時(shí)與績(jī)效掛鉤，規(guī)范行為，進(jìn)一步促進(jìn)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素的臨床合理應(yīng)用。

3.4 小結(jié)

碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素作為特殊使用級(jí)抗菌藥物，是控制嚴(yán)重感染的最后防線(xiàn)，嚴(yán)格執(zhí)行專(zhuān)檔管理，嚴(yán)禁濫用，是遏制多重耐藥菌產(chǎn)生，以及公共衛(wèi)生領(lǐng)域中體現(xiàn)構(gòu)建人類(lèi)命運(yùn)共同體理念的有效措施。該院碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及替加環(huán)素合理應(yīng)用水平較高，管理良好，耐藥率較低。針對(duì)不足之處，可通過(guò)加強(qiáng)培訓(xùn)強(qiáng)度及深度，提高考核標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)改進(jìn)新方法，加強(qiáng)專(zhuān)檔管理力度，進(jìn)一步提高使用的合理性及規(guī)范性。