吉非替尼聯合培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌療效臨床評價*

邢曉勤，蔣國君

（1. 安徽省亳州市人民醫院，安徽 亳州 236800； 2. 蚌埠醫學院藥學院，安徽 蚌埠 233030）

近年來，我國肺癌患者逐年增多，2015 年達73.3 萬人，死亡61 萬人，發病率及病死率均居惡性腫瘤首位［1］，非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌總發病率的85%，為肺癌最常見的組織學亞型［2］。部分NSCLC 患者表皮生長因子受體（EGFR）突變，對吉非替尼的治療非常敏感。吉非替尼為第 1 代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR －TKIs），對肺癌患者的預后和生存質量的改善效果顯著［3－4］。培美曲塞是一種新型多靶抗葉酸代謝細胞毒藥物，其核心基團為吡咯嘧啶，廣泛用于局部晚期NSCLC 和轉移性NSCLC 的治療。吉非替尼聯合培美曲塞治療肺癌具有協同增效作用，能明顯延長肺癌患者的無進展生存期［5］。本研究中使用培美曲塞聯合吉非替尼；在化學治療（簡稱化療）基礎上聯合分子靶向治療晚期NSCLC，取得了顯著療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：診斷符合《CSCO原發性肺癌診療指南2016》中NSCLC相關診斷標準［6］；NSCLC 病理分期為Ⅲ期及Ⅳ期；EGRF 突變NSCLC；預計生存期≥6 個月；可測量病灶≥1 個；對本研究中所用藥物不過敏；無其他嚴重系統疾病；卡氏（KPS）評分≥60 分。患者同意參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準：KPS評分＜ 60分；存在出血傾向、凝血功能不佳；懷孕或哺乳期婦女；主要器官受累；入組前3個月存在消化道出血史。

病例選擇與分組：選取安徽省亳州市人民醫院2019 年 8 月至 2020 年 8 月收治的晚期 NSCLC 患者180 例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各90 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝90）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 90）

1.2 方法

對照組患者采用注射用培美曲塞（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20051288，規格為每支0.2ｇ）靜脈滴注治療，給藥劑量為500mg／m2，每周１次。觀察組患者在對照組給藥基礎上加用吉非替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準H20203215，規格為每片250mg），口服給藥，每日１次，每次１片。兩組均連續給藥９周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤標志物［細胞角蛋白19 片段抗原21－1（CYFRA21－1）、癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF）］水平，操作步驟嚴格按說明書進行。評估患者治療前２周及治療結束后２周的KPS評分及視覺模擬評分法（VAS）評分。KPS 總分 100 分，共 11 級，從死亡到正常依次計為0 ～100 分。得分越高表明健康狀態越好，對化療副作用的耐受力越強［7］。VAS 評分按疼痛等級分為1 ～10 分，1 ～ 3 分表示輕度疼痛、可以忍受，3 ～ 7 分表示中度疼痛、難以忍受，7 ～10 分表示重度疼痛、無法忍受且妨礙正常活動。得分越高表明疼痛越明顯［8］。觀察并統計患者治療期間腹瀉、白細胞減少、惡心嘔吐等不良反應的發生情況［9］。

療效判定：根據實體瘤療效評價標準［10］進行評價。完全緩解（CR），所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結短軸＜10 ｍｍ，非靶病灶消失，腫瘤標志物水平正常；部分緩解（PR），所有目標病灶半徑總和減少30 ％；病情穩定（SD），介于PR和PD之間，存在１個或多個非靶病灶，或腫瘤標志物水平持續高于正常值；病情進展（PD），所有目標病灶半徑總和增加＞20 ％，出現１個或多個新病灶，或已有的非靶病灶明顯進展。客觀緩解率（ORR）＝（CR＋PR）例數／總例數×100 ％。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝90］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝90］

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（，ng ／mL，n ＝90）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，ng ／mL，n ＝ 90）

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（，ng ／mL，n ＝90）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，ng ／mL，n ＝ 90）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 4 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

組別CYFRA21－1 CEA VEGF觀察組對照組t 值P 值治療前21.76 ±6.54 21.42±6.84 0.341 0.734治療后5.98 ±2.04*9.62±3.77*8.056 0.000治療前50.42 ±9.18 51.31±9.64 0.634 0.527治療后26.74 ±5.42*32.49±6.71*6.324 0.000治療前274.68 ±63.74 281.59±71.43 0.685 0.494治療后83.13 ±19.64*108.52±24.91*7.593 0.000

表4 兩組患者KPS 及VAS 評分比較（，分，n ＝90）Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups（，point，n ＝ 90）

表4 兩組患者KPS 及VAS 評分比較（，分，n ＝90）Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups（，point，n ＝ 90）

組別KPS 評分 VAS 評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t 值P 值68.92 ± 7.15 69.48 ± 6.57 0.547 0.585 80.40 ± 10.76*76.69 ± 9.86*2.412 0.017 6.24 ± 2.41 6.05 ± 2.69 0.499 0.618 4.37 ± 1.85*5.42 ± 2.37*2.367 0.019

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n ＝90］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝90］

3 討論

肺癌的發病率及死亡率均較高，其中NSCLC 占80%，75%的NSCLC 患者確診時已處于中晚期，生存率較低［11］。EGFR 基因家族主要負責調控細胞存活、生長、分化及癌細胞轉移，NSCLC 患者中有30% ～60%的患者EGFR 異常表達，導致酪氨酸激酶結構域異常激活，使血管生成、細胞增殖，進而使細胞的生長失控［12］。吉非替尼為首個上市的EGFR 抑制劑類藥物，通過選擇性地抑制EGFR 酪氨酸激酶的信號傳導，抑制腫瘤血管生成及有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進腫瘤細胞凋亡［13］。

單用吉非替尼治療NSCLC 化療失敗后的患者，臨床有效率及疾病控制率均較高，且不良反應發生率低［14］；且可延長患者的無進展生存時間，但不能延長中位生存時間［15］。傳統的化學治療（簡稱化療）藥物聯用 EGFR 抑制劑可提高臨床療效，延長生存期［16］。培美曲塞是臨床常用肺癌化療藥物，可抑制二氫葉酸等活性，通過破壞腫瘤細胞內葉酸的代謝，促進腫瘤細胞死亡［17］。

CYFRA21－1 存在于肺癌、食管癌等上皮腫瘤細胞的細胞質中，是腫瘤發生、發展的關鍵因子；CEA是存在于癌細胞表面的一種多糖蛋白，NSCLC患者體內血清CEA水平顯著高于正常人和良性肺病患者；VEGF是檢測NSCLC常用的標志物，患者體內VEGF水平與腫瘤的分期、大小與轉移密切相關。本研究結果顯示，治療后，觀察組ORR為36.67 ％，明顯高于對照組的22.22 ％；血清腫瘤標志物CYFRA21-1，CEA，VEGF水平均顯著低于對照組，且觀察組與對照組不良反應發生率無顯著差異，這與郭浩等［18］的研究結果一致。可見，吉非替尼聯合培美曲塞治療晚期NSCLC能提高臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，且不會增加新的藥物副作用。觀察組患者KPS評分顯著高于對照組，VAS評分顯著低于對照組，這可能與腫瘤細胞生長增殖被抑制和腫瘤細胞凋亡水平升高有關。

綜上所述，吉非替尼聯合培美曲塞治療晚期NSCLC 療效較好，能延緩疾病進展，降低腫瘤標志物水平，改善患者的生活質量，且安全性較高。