達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽對(duì)2 型糖尿病伴肥胖患者胰島素抵抗及血清炎性因子水平的影響*

王 彪，吳 燕，周 芩，李大偉，云 川

（1. 海南省東方市東方醫(yī)院，海南 東方 572600； 2. 重慶市紅十字會(huì)醫(yī)院·江北區(qū)人民醫(yī)院，重慶 400020；3. 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，海南 ?？?570102）

2 型糖尿病為臨床常見的血糖代謝功能紊亂性疾病，目前主要的治療措施為控制血糖水平，同時(shí)預(yù)防低血糖不良事件發(fā)生［1－2］。尤其是糖尿病伴肥胖患者，治療過程中易出現(xiàn)胰島素抵抗（IR），胰島素利用效率下降，并可能導(dǎo)致機(jī)體代償性分泌過多胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥，對(duì)降糖治療有嚴(yán)重不良影響［3］。2 型糖尿病的臨床治療多使用雙胍類和噻唑烷二酮類降糖藥物，但受患者自身因素影響，對(duì)血糖的控制效果較弱［4］。胰高血糖素樣肽1（GLP－1）類似物制劑為新型降糖藥物，降糖作用機(jī)制廣泛，可在保護(hù)胰島B 細(xì)胞、降低血糖、減輕體質(zhì)量、保護(hù)心臟、抑制炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用［5］。但常規(guī)降糖藥物在發(fā)揮降糖作用時(shí)，多數(shù)僅依賴胰島B 細(xì)胞功能的正常發(fā)揮。當(dāng)患者的胰島功能受到損傷時(shí)，上述常規(guī)降糖藥物的作用也受到影響［5］。達(dá)格列凈為新型降血糖藥物，為鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2），以非胰島素依賴方式抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，從而發(fā)揮降糖作用［6］。本研究中探討了達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2 型糖尿病伴肥胖的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》中相關(guān)標(biāo) 準(zhǔn)［7］，確診為 2 型糖尿??；空腹血糖（FBG）≥7.0mmol／L，餐后 2h 血糖（2hPG）≥11.1mmol／L，糖化血紅蛋白（HbA1C）≥6.5%；合并肥胖癥，即體質(zhì)量指數(shù) （BMI）≥30 kg ／m2；有不同程度 IR 現(xiàn)象發(fā)生；對(duì)達(dá)格列凈、利拉魯肽等藥物無禁忌證和過敏反應(yīng)；患者自愿參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿??；非肥胖癥；已接受其他治療方案；心、肝、腎功能不全，自身免疫性疾病，合并全身其他部位炎性疾病；糖尿病急性并發(fā)癥，包括酮癥酸中毒、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、糖尿病腎病等。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出；隨訪期間失訪；未嚴(yán)格執(zhí)行本治療方案。

病例選擇與分組：選取海南省東方市東方醫(yī)院2017 年6 月至2020 年6 月收治的2 型糖尿病伴肥胖患者90 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 45）

1.2 治療方法

兩組患者均予控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)量、改善不良生活習(xí)慣等基礎(chǔ)療法干預(yù)。對(duì)照組患者餐前5 min 皮下注射利拉魯肽注射液［Novo Nordisk AIS，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格為每支 3 mL ∶18 mg（預(yù)填充注射筆）］，起始劑量為每次0.6 mg，每日3 次。觀察組患者加用達(dá)格列凈片［Astraleneca Pharmaceuticals LP，進(jìn)口藥品注冊證號(hào) J20170040，規(guī)格為每片 10 mg（以 C21H25ClO6計(jì)）］，每次1 片，每日1 次，于每日清晨服用。兩組患者均以4 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前后采用Vue IV 型血糖儀（江蘇魚躍儀器廠）檢查患者的血糖指標(biāo)，包括HbA1C，F(xiàn)BG，2 hPG。檢測并比較治療前后的體質(zhì)量、BMI 值。根據(jù)測定的血糖指標(biāo)，計(jì)算患者治療前后的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA －IR）、胰島 B 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA －B），并進(jìn)行組間對(duì)比。其中，HOMA －IR ＝空腹胰島素（FINS）×FBG ／22.5，HOMA －B ＝FINS×20／（FBG －3.5）。分 別于治療前后采集患者的空腹靜脈血各3 mL，加入含有肝素的抗凝管中，采用Pico 15 型高速離心機(jī)（美國賽默飛世爾公司）離心（轉(zhuǎn)速為 3 000 r／min）10 min，分離，得血清樣本，采用放射免疫分析法檢測患者治療前后的血清炎性因子［超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、白細(xì)胞介素 1β（IL －1β）、腫瘤壞死因子 －α（TNF－α）］水平，檢測儀器為ProFlex 220 型放射免疫分析儀（美國賽默飛世爾公司），檢測試劑盒購于上海羅氏診斷試劑有限公司。觀察并比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

觀察組患者中途自愿退出1 例，失訪1 例；對(duì)照組患者自愿退出1 例，失訪1 例，病情變化調(diào)整治療方案1 例，均予以剔除。結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患者血糖水平比較（）Tab.2 Comparison of blood glucose indexes levels between the two groups（）

表2 兩組患者血糖水平比較（）Tab.2 Comparison of blood glucose indexes levels between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 2 至表 5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05，as well as Tab.2，Tab.3，Tab.4 and Tab.5.

組別FBG（mmol／L） 2 hPG（mmol／L） HbA1C（%）觀察組（n ＝43）對(duì)照組（n ＝42）t 值P 值治療前11.78±1.93 11.27 ±1.99 1.199 0.234治療后6.05±0.98*7.56 ±1.19*6.393 0.000治療前16.92±2.45 16.29 ±2.53 1.166 0.247治療后8.06±1.79*9.10 ±1.76*2.700 0.008治療前10.76±1.89 10.40 ±1.78 0.904 0.369治療后7.02±0.92*8.11 ±1.19*4.731 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

2 型糖尿病伴肥胖患者首選飲食控制、健康教育、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)等基礎(chǔ)療法，但部分患者療效欠佳，仍需服用藥物。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效顯著改善，患者的FBG，2 hPG，HbA1C等血糖指標(biāo)水平均顯著降低，表明達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽對(duì)2 型糖尿病伴肥胖患者的療效較好，與文獻(xiàn)［8］的研究結(jié)果相似。利拉魯肽屬于CLP－1 類似物制劑，是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，其作用機(jī)制是通過激活GLP－1 受體，促進(jìn)胰腺B細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性分泌胰島素［9］，以葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，控糖血糖效果更顯著，可降低 FBG，2 hPG，HbA1C水平［10］。達(dá)格列凈為新型降血糖藥物，其作用機(jī)制是作用于鈉－葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制該通道的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，尤其是腎小管細(xì)胞上的鈉－葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使患者體內(nèi)多余的葡萄糖經(jīng)尿道排出體外，有助于控制血糖水平［11－12］。因此，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2 型糖尿病伴肥胖，可從不同的機(jī)制和途徑發(fā)揮協(xié)同增效。

表3 兩組患者體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)比較（）Tab.3 Comparison of body mass and BMI between the two groups（）

表3 兩組患者體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)比較（）Tab.3 Comparison of body mass and BMI between the two groups（）

組別 體質(zhì)量（kg） 體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2）觀察組（n ＝43）對(duì)照組（n ＝42）t 值P 值治療前79.18 ±12.92 80.26 ± 11.94 0.400 0.690治療后65.51 ± 7.23*74.98 ± 7.79*5.811 0.000治療前32.78 ± 1.92 32.09 ± 1.98 1.678 0.097治療后26.92 ±1.98*28.75 ± 2.01*4.228 0.000

表4 兩組患者胰島素抵抗水平比較（）Tab.4 Comparison of insulin resistance levels between the two groups（）

表4 兩組患者胰島素抵抗水平比較（）Tab.4 Comparison of insulin resistance levels between the two groups（）

組別HOMA－IR HOMA－B觀察組（n ＝43）對(duì)照組（n ＝42）t 值P 值治療前9.12 ± 2.21 9.72 ± 2.34 1.216 0.228治療后3.89 ±1.12*4.82 ± 1.15*3.777 0.000治療前76.22 ±8.98 78.01 ± 8.99 0.918 0.361治療后126.98 ±14.81*112.33 ± 13.09*4.801 0.000

表5 兩組患者炎性因子水平比較（）Tab.5 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（）

表5 兩組患者炎性因子水平比較（）Tab.5 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（）

組別hs－CRP（mg／L） IL－1β（ng／mL）觀察組（n ＝43）對(duì)照組（n ＝42）治療前13.98±3.86 14.63±4.23治療后5.43±1.83*6.97±1.94*治療前102.33±10.81 104.14±10.37治療后61.23±6.12 66.71±6.29 TNF－α（ng／L）t 值P 值0.740 0.461 3.765 0.000 0.787 0.433**4.127 0.000治療前54.47±6.21 53.71±6.08 0.570 0.570治療后21.33±4.26*25.56±4.47*4.467 0.000

觀察組患者增加達(dá)格列凈治療，其體質(zhì)量、BMI 均顯著降低。這是因?yàn)檫_(dá)格列凈在發(fā)揮降血糖作用的基礎(chǔ)上，還能刺激胰島B 細(xì)胞增殖及新生，并由此抑制胰島B 細(xì)胞凋亡，同時(shí)能延緩胃排空，抑制食欲，使IR 好轉(zhuǎn)，發(fā)揮其高效降血糖作用，進(jìn)而對(duì)2 型糖尿病伴肥胖患者的體質(zhì)量有良好控制或降低作用［13］。觀察組患者的HOMA－IR 水平顯著低于對(duì)照組，HOMA－B 水平顯著高于對(duì)照組，表明達(dá)格列凈在保護(hù)胰島功能方面優(yōu)勢明顯。糖尿病的發(fā)病過程也是一個(gè)炎性反應(yīng)參與的過程，伴隨著多種炎性因子水平的改變［14］。觀察組患者的hs－CRP，IL－1β，TNF－α 水平均顯著低于對(duì)照組，表明達(dá)格列凈可降低炎性反應(yīng)水平。觀察組患者增加達(dá)格列凈治療，不良反應(yīng)未顯著增加，表明聯(lián)合用藥降血糖方案的安全性良好。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療2 型糖尿病伴肥胖療效較好，能改善和控制患者的血糖水平、體質(zhì)量和IR 狀態(tài)，提高胰島B 細(xì)胞功能，降低炎性反應(yīng)水平，且治療安全性良好。