雙取代苯的親電取代反應區域選擇性規則的理論解釋和實驗依據

王佳怡，許家喜

北京化工大學化學學院，有機化學系，北京 100029

芳香化合物的親電取代反應是合成不同取代芳香化合物的重要方法，芳香親電取代反應的區域選擇性規則是實現控制合成所需目標分子的理論依據。雙取代苯的芳香親電取代反應的區域選擇性規則雖然在各種有機化學教科書中有不同的描述[1–6]，但概括起來可以總結為：1) 兩個取代基作用位點一致時，共同決定，但位阻小的位置有利。2) 兩個取代基作用位點不一致時，(a) 致活取代基的作用大于致鈍取代基，致鈍的鄰對位定位取代基鹵素的定位作用大于致鈍的間位定位取代基；(b) 電子效應和定位效應相同的同類取代基，電子效應強取代基的作用大于電子效應弱取代基；(c) 兩個電子效應強度差別不大的同類取代基，得到混合物；有多個反應位點時，空間位阻小的有利。由于很少有教科書詳細解釋這個選擇性規則的原因[1,2]，造成很多學生學習時只是背下了規則，沒有明白其中的道理。甚至還會產生一些困惑，如，為什么弱給電子取代基的定位作用比強吸電子取代基還強？給電子取代基的定位作用大于吸電子取代基，并且強給電子取代基的作用大于弱給電子取代基，那為什么強吸電子間位定位取代基的定位作用要比弱吸電子間位定位取代基的強？因此，我們認為有必要從中間體穩定性、反應活化能和反應相對速率的觀點來討論一下這個問題，希望本文能夠對教師授課和學生學習和理解芳香親電取代反應的區域選擇性規則提供有益的幫助。

1 不同取代基對芳香親電取代反應活化能和相對反應速率的影響

苯環上的取代基分為致活基團和致鈍基團兩大類。致活基團為給電子取代基，可以增加苯環的電子密度，有利于苯環發生親電取代反應。尤其是致活基團可以穩定在苯環上鄰對位反應時形成的環己二烯正離子中間體。另外，對于弱致鈍的鹵素類取代基，由于在其鄰對位反應時，當正電荷在與鹵素相連的碳原子上時，鹵素與其共軛可以形成具有八電子結構的穩定共振式，也可以穩定在苯環上鄰對位反應時形成的環己二烯正離子中間體。因此，有利于在其鄰對位反應，致活基團和弱致鈍的鹵素就是鄰對位定位基。致鈍基團是吸電子取代基，會降低苯環的電子密度，因此，不利于苯環發生親電取代反應。除了鹵素以外，含有吸電子取代基的苯如果在其鄰對位發生親電取代反應就會形成特別不穩定的環己二烯正離子中間體，因此，其親電取代反應只能發生在取代基的間位[1,2]。芳香親電取代反應的第一步是速控步，且是后過渡態，過渡態的結構應該與環己二烯正離子中間體的結構接近。根據以上結果和Hammond假說，中間體穩定的反應過程的過渡態能量也應該低。因此，不同類型取代苯在鄰對位和間位發生親電取代反應進程的活化能次序應該為：

Ea(致活基團鄰對位)

由此可見，在相同反應條件下，苯環上親電取代反應速率的大小順序應該為：v(致活基團鄰對位) >v(致活基團間位) >v(苯) >v(鹵素鄰對位) >v(鹵素間位) >v(致鈍基團間位) >v(致鈍基團鄰對位)。這就是取代基定位效應產生的原因。雖然很多教材會給出這些類型親電取代反應的相對反應速率，但是學生不容易記住。通過這樣的分析，便于學生理解，也可以把緒論中學習的知識再鞏固一下，體會知識的連貫性和系統性，學會知識的綜合應用。

2 雙取代苯芳香親電取代反應區域選擇性規則的解釋和實驗證據

對于區域選擇性規則1的“兩個取代基作用位點一致時，共同決定”，和2c“兩個電子效應強度差別不大的同類取代基，得到混合物”，這兩條不需要解釋。下面我們重點解釋一下2a和2b這兩條。

2.1 活化取代基的作用大于鈍化取代基

既然致活基團(electron-donating group，EDG)可以增加苯環的電子密度，致鈍基團(electronwithdrawing group，EWG)可以降低苯環的電子密度，那為什么雙取代苯芳香親電取代反應的區域選擇性由致活基團決定呢？我們先來看同時含有致活和致鈍基團的雙取代苯的親電取代反應中間體，由于鹵素是吸電子的鄰對位定位基，后面要討論，這里討論了三種不同取代位置的異構體。從下列發生親電取代反應第一步親電加成的中間體可以看出，不論致鈍基團在致活基團的鄰間對哪個位置，親電試劑(E+)在致活基團的鄰位加成時都能夠形成穩定的中間體(此處只畫出了中間體最穩定的共振極限式，省略了中間體的其他共振極限式，因為中間體的共振雜化體主要就是由最穩定的共振極限式決定的)。除了當致鈍基團在致活基團的對位時，親電試劑在致活基團的對位加成時，也能夠形成穩定的中間體。而在間位加成時都不能形成穩定的中間體，甚至還可以形成特別不穩定的中間體。因此，致活基團就決定了雙取代苯芳香親電取代反應的區域選擇性(圖1)。

圖1 同時含有致活和致鈍基團的雙取代苯的親電取代反應

在該類芳香親電取代反應中，大多數例子學生都容易理解。但是，部分學生對對鹵甲苯類型底物親電取代反應的區域選擇性比較困惑，因為在鹵素的鄰位反應時，形成的中間體可以具有八電子結構的穩定共振式。而在甲基的鄰位反應時，形成的中間體只是具有三級碳正離子(圖2)。到底哪個中間體更穩定？到底是有利于在甲基還是鹵素的鄰位發生親電取代反應？讓我們以對氯甲苯為例來看看實驗事實。其氯化反應中甲基鄰位氯代產物占有絕對優勢[7]，溴化[8]和酰化[9]反應只給出了甲基鄰位發生反應的產物。說明均有利于在甲基的鄰位發生親電取代反應，支持致活基團甲基控制反應的區域選擇性，應該是甲基的給電子作用對于穩定碳正離子的作用比弱吸電子的鹵素的作用大(圖2)。

圖2 對鹵代甲苯的親電取代反應

對于同時含有鄰對位定位的弱致鈍基鹵素和間位致鈍基的二取代苯，由于在鹵素的鄰對位反應形成的中間體都可以形成具有八電子結構的穩定共振式，而有利于在鹵素的鄰對位發生親電取代反應(圖3)。

圖3 同時含有鄰對位定位弱致鈍和間位定位致鈍基團的雙取代苯的親電取代反應

2.2 電子效應和定位效應相同的同類取代基，電子效應強取代基的作用大于電子效應弱取代基

強致活基團的影響比弱致活基團的大，這一點很容易理解。因為強致活基團對在其鄰對位發生親電取代反應形成的中間體中，有正電荷在強致活基團連接的碳原子上的共振式，穩定作用強，所以，強致活基團的影響比弱致活基團的大。

強間位定位鈍化基團(strong electron-withdrawing groups，EWG)的定位作用大于弱間位定位鈍化基團(weak electron-withdrawing group，wEWG)。關于強間位定位鈍化基團的定位作用大于弱間位定位鈍化基團有些學生不易理解。他們認為弱間位定位鈍化基團的吸電子能力相對較弱，從某種意義上講，其鈍化苯環的作用就會比強鈍化基團的弱，似乎應該由其決定親電取代反應的區域選擇性。

我們首先來看看這兩個基團處于鄰位和對位時，發生親電取代反應形成中間體的穩定性。當兩個基團處于鄰位時，親電試劑進攻強致鈍基團的間位時形成的中間體的穩定性比進攻強鈍化基團的鄰對位時形成的中間體要穩定(由于進攻不同位置形成的中間體共振式的數目是一樣的，這里只畫出了不同中間體中最不穩定的共振式)，因為其最不穩定的共振式是正電荷在連有弱致鈍基團的碳原子上。當兩個基團處于對位時，親電試劑進攻強致鈍基團的間位時形成的中間體的穩定性比進攻強鈍化基團的鄰位時形成的中間體要穩定(同上，也只畫出了中間體中最不穩定的共振式)。根據中間體的穩定性，強間位定位鈍化基團的定位作用大于弱間位定位鈍化基團(圖4)。

圖4 含有雙間位定位致鈍基團雙取代苯的親電取代反應

有學生提出，中間體的共振雜化體主要是由穩定的共振式的結構決定的，最不穩定的共振極限式對中間體的穩定性應該影響比較小。這樣分析合理嗎？盡管幾本教材都是這樣描述的，強鈍化基團的定位作用大于弱鈍化基團，考慮到很多教材的編寫有趨同效應。讓我們來看看實驗事實，首先查閱了教材給出的底物對硝基苯甲酰胺[4]，對硝基苯甲酸[5]，鄰/對氰基苯甲酸[6]的常見親電取代反應，并沒有找到實例。雙吸電子基取代的苯由于電子密度很低，較難發生親電取代反應，該類底物文獻報道確實很少，僅發現兩例。其中，鄰硝基苯甲醛的溴化研究得非常仔細，為這類底物的親電取代反應區域選擇性提供了實驗支持[10]。結果表明，由于硝基的吸電子作用比酰基強，溴化主要發生在硝基的間位。4-硝基苯乙酮的溴化也是發生在硝基的間位[11]。實驗結果與對中間體的穩定性的分析結果是一致的。表明雖然中間體的共振雜化體主要是由穩定的共振式的結構決定的，但最不穩定的共振極限式對中間體的穩定性還是產生了明顯的影響(圖5)。

圖5 含有雙間位定位致鈍基團雙取代苯的親電取代反應實例

我們以上討論的雙取代苯發生芳香親電取代反應的區域選擇性是在沒有其他因素影響下的區域選擇性，有多個反應位點時，親電試劑一般有利于進攻位阻小的反應位點。但是，當親電試劑與苯上取代基有特殊作用時，如形成氫鍵或者有靜電相互作用，將有利于在其鄰位發生反應。

3 結語

本文結合芳香親電取代反應中第一步親電加成中間體的穩定性、Hammond假說、過渡態能量、反應活化能和相對反應速率，以及文獻報道的實例來解釋說明雙取代苯的親電取代反應區域選擇性規則的理論解釋和實驗依據，討論了雙取代苯的親電取代反應區域選擇性的規則。我們一直致力于對有機化學的教學內容開展研究[12–15]，希望能夠對教師授課和學生的學習和理解提供有益的幫助。