氨溴索聯合多巴胺治療新生兒感染性肺炎的療效評價

楊 寧，紀校敏，羅麗平

（1.德州市人民醫院新生兒科，德州 253000；2.寧津縣人民醫院兒內科，寧津 253000）

新生兒感染性肺炎（neonatal infectious pneumonia，NIP）是指發生于新生兒分娩過程中或新生兒期的感染性肺炎，是新生兒人群最常見的感染性疾病和導致新生兒死亡的重要感染性疾病，也是5歲以下兒童死亡的首要原因［1］。由于NIP的發生和進展具有特殊的病理生理機制，患兒的免疫狀態、臨床表現、病原微生物分布、疾病轉歸均異于成人感染性肺炎［2］，因而臨床診斷和治療難度較高，患兒的預后也較差。目前，臨床上針對NIP的常規治療以抗感染治療、吸氧、補液、排痰等對癥支持治療為主，但總體效果不盡人意，故多種藥物被聯合應用于NIP的治療，均取得了一定的進展［3］。氨溴索是臨床上最常用的祛痰劑，在近年來NIP的臨床治療中得到了廣泛的應用，不僅能夠發揮祛痰作用，還可促進患兒的血氣指標、肺功能恢復，而且具有良好的抗炎作用［4］。然而，臨床工作者發現，單獨應用氨溴索治療NIP仍然無法達到預期的療效［5］，有部分研究者提出了氨溴索聯合多巴胺的治療方案，也取得了一定進展［6］，但這些評價研究僅對患兒的主要臨床癥狀消失時間和炎癥反應程度進行了評價。NIP患兒在肺部感染的同時常合出現心肌損害和凝血功能紊亂，這些病理變化在NIP進展的病理機制中扮演著重要的角色，故針對氨溴索聯合多巴胺方案對患兒心肌酶指標和血小板參數指標的影響進行觀察和分析，對于全面評價治療效果、探討藥物作用機制具有十分重要意義，但相關研究缺乏，基于這一研究現狀，本文采用前瞻性隨機對照試驗的方法針對氨溴索聯合多巴胺治療NIP的療效進行了全面評價，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2017年1月～2019年1月在醫院新生兒科住院治療、符合研究納入排除標準的202例NIP患兒作為研究對象，應用隨機數字表法將其分為研究組和對照組，每組各101例。所有患兒父母均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.1.1 納入標準所有患兒均符合人民衛生出版社出版的《諸福棠實用兒科學》中的NIP診斷標準［7］，患兒均有流涕、咳嗽、呼吸困難、口唇發紺、嗆奶、吃奶差、吐奶等癥狀，肺部聽診可聞及雙肺呼吸音低，部分患兒伴有發熱，肺部聽診可聞及干濕啰音，實驗室標查可見血氣、血常規、C反應蛋白等指標異常，肺部X紙檢查可見炎性病變病灶，部分患兒的痰培養及呼吸道病原檢查可檢出病原菌。所有患兒均為1～28日齡，臨床資料完整。

1.1.2 排除標準合并口唇或呼吸道畸形、先天性免疫缺陷、新生兒窒息、缺血缺氧性腦病、重要器官先天性畸形或缺如、顱內出血的患者。

1.2 治療方法兩組患兒入院后均給予抗感染、吸氧、維持水電解質酸堿平衡等常規對癥治療，同時給予定期拍背翻身、清理口腔及鼻腔分泌物等對癥護理措施。對照組患兒在常規療法基礎上給予鹽酸氨溴索（天津藥物研究院藥業有限責任公司，批準文號為國藥準字H20051604，規格為2mL：15mg）靜脈滴注，用法為將1mL（7.5mg）鹽酸氨溴索注射液加入50mL的5%葡萄糖溶液進行靜脈滴注，每日2次。研究組患兒在對照組療法基礎上加用鹽酸多巴胺（亞邦醫藥股份有限公司，批準文號為國藥準字H32023366，規格為2mL：20mg）靜脈滴注，每日用量為每千克體重2～5g，用法為加入鹽酸氨溴索溶液同時進行靜脈滴注。兩組患者均連續治療7d。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標觀察對兩組患兒的呼吸困難緩解時間、喘息消失時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間進行記錄和對比。

1.3.2 血清炎癥指標檢測于入院當日（治療前）和治療第7d時（治療后）采集患兒的足根靜脈血樣本5mL，其中3mL血樣在室溫下靜置2h后以3000r/min的速度離心15min分離血清，其余2mL采樣后進行抗凝處理留取全血樣本，均置于-80℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附法對血清白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10水平進行檢測，試劑盒購自美國R&D systems公司，操作流程嚴格按照試劑盒使用說明書執行。

1.3.3 心肌酶譜指標檢測取上述血清樣本，采用酶聯免疫吸附法對血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平進行檢測，試劑盒購自瑞士羅氏公司，操作流程嚴格按照試劑盒使用說明書執行。

1.3.4 血小板參數指標檢測取全血樣本采用DxH800型全自動血液細胞分析儀（美國Beckman Coulter公司）采用流式細胞法對血小板計數（platelet，PLT）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）等血小板參數指標進行檢測，試劑盒為儀器配套試劑盒，操作流程嚴格按照試劑盒使用說明書執行。

1.4 統計方法采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，正態計量數據用mean±SD表示，非正態數據采用Median（IQR），計數資料采用例數或百分比表示，兩組獨立，正態，方差齊資料組間比較采用t檢驗；非正態分布的采用非參數秩和檢驗；樣本率的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床資料的比較兩組患兒在日齡、性別構成、體質量、病程等臨床資料方面的差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床資料的比較

2.2 兩組患兒療效指標的比較兩組患兒均在醫院住院治療直至康復出院，無死亡、轉院或中途退出研究病例。研究組患兒的呼吸困難緩解時間、喘息消失時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患兒療效指標的比較（d）

2.3 兩組患兒治療前、后血清炎癥因子水平的比較兩組患兒治療前的血清炎癥因子水平的差異均無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組患兒的血清IL-2水平均較治療前上升，血清IL-6、IL-10水平均較治療前下降，治療前、后的差異均有統計學意義（P<0.05），研究組患兒治療前、后的血清炎癥因子水平的差值均高于對照組，兩組之間的差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前、后血清炎癥因子水平的比較（M（Q1，Q3），ng/L）

2.4 兩組患兒治療前、后心肌酶譜指標的比較 兩組患兒治療前的血清肌酶譜指標水平的差異均無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組患兒的血清肌酶譜指標水平均較治療前下降，治療前、后的差異均有統計學意義（P<0.05），研究組患兒治療前、后的血清肌酶譜指標水平的差值均高于對照組，兩組之間的差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療前、后心肌酶譜指標的比較（U/L）

2.5 兩組患兒治療前、后血小板參數指標的比較兩組患兒治療前的血小板參數指標水平的差異均無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組患兒的PLT水平均較治療前上升，PCT、PDW、MPV水平均較治療前下降，治療前、后的差異均有統計學意義（P<0.05），研究組患兒治療前、后的血小板參數指標水平的差值均高于對照組，兩組之間的差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組患兒治療前、后血小板參數指標的比較

3 討論

本研究提示，與單純應用氨溴索的治療方案相比較，聯合應用氨溴索和多巴胺的治療方案能夠更加快速地緩解和消除NIP患兒的主要臨床癥狀，具有較好的臨床療效，這與國內的一些研究結果［8-9］一致，這些研究均證實了采用氨溴索與多巴胺聯合治療的方案，能夠較快地改善患兒各項呼吸系統感染的臨床癥狀和動脈血氣指標，肯定了這一方案的應用效果。本研究還提示了氨溴索聯合多巴胺方案具有較好的抗炎作用，這與國內的針對小兒重癥肺炎的研究結果［10-11］一致，這些研究結果均顯示，將小劑量的多巴胺與氨溴索聯合應用時，能夠在提高治療效果的同時有效改善患兒的外周血T淋巴細胞亞群指標，降低IL-6、IL-8、C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平，從而有效發揮免疫調節和抗炎作用。筆者認為，這一聯合治療方案達到上述效果的原因可能是氨溴索和多巴胺發揮了雙重療效，在NIP的治療中，氨溴索具有多種藥理作用，首先是發揮祛痰作用，黏液高分泌是氣道炎癥性疾病發生和進展的重要機制，可導致氣道阻塞、肺功能下降并為細菌生長提供有利的條件，從而促進氣道內感染的加重，而感染及炎性因子又會促進黏液分泌增加，形成惡性循環。作為新型黏痰溶解藥，氨溴索能夠分解痰液中的多糖部分并增加黏膜漿液腺體的分泌，使痰液黏度降低，活化黏液-纖毛運輸系統，促進痰液排出，并可增加肺表面活性物質的合成和分泌，具有毒性低、療效肯定、不良反應小等優勢，能夠通過靜脈滴注、霧化吸入、超聲電導透皮給藥、持續氣道內微量泵泵入等多種途徑進行給藥，故在小兒支氣管肺炎、毛細支氣管炎、早產兒肺透明膜病、新生兒肺炎、胎糞吸入性肺炎等兒科呼吸系統疾病的輔助治療得到廣泛的應用［12］；其次，氨溴索還能夠直接清除患者體內自由基等氧化終產物，有效發揮抗炎功能，增加抗菌藥物對肺組織的穿透性，提高藥物在感染部位的濃度［13］。在本研究治療方案中，多巴胺可能發揮了協同的免疫調節作用，在人類機體中，白細胞能合成和轉運多巴胺，而且多巴胺受體在絕大多數的免疫細胞亞群中均有表達，因此，多巴胺能夠與這些受體結合通過自分泌/旁分泌的途徑對多種免疫細胞的活化、增殖和細胞因子的產生、釋放發揮調節作用，這種免疫調節作用不僅存在于中樞神經系統，而且存在于外周組織［14］，因此，外源性地補充多巴胺或多巴胺受體激動劑能夠對患兒的免疫功能發揮調節作用。

本研究結果顯示，與單純應用氨溴索的治療方案相比較，聯合應用氨溴索和多巴胺的治療方案能夠更加顯著地改善NIP患兒的心肌酶譜指標和血小板參數指標，對于緩解患兒的心肌損害和凝血功能障礙具有顯著的作用。在近年來的研究中，缺乏針對氨溴索聯合多巴胺方案對NIP患兒肌酶譜指標和血小板參數指標的影響評價。相關研究結果顯示，心血管系統受累是NIP的重要并發癥，大約有30%的NIP患兒可合并出現心肌炎、心包炎等心血管功能損害，嚴重者可發展為心力衰竭、心源性休克，危及患兒的生命安全［15］。血清心肌酶水平異常升高是NIP患兒的常見臨床表現，特別是重癥NIP患兒的心肌損傷更嚴重，故監測NIP患兒的心肌酶譜指標變化具有重要的臨床意義［21］。血小板參數異常和凝血功能紊亂是NIP患者的另一個重要表現，患兒多表現為PLT水平降低和PCT、PDW、MPV水平升高，凝血功能紊亂的產生與機體的炎癥反應有關［16］，而且凝血功能紊亂導致的纖維蛋白沉積和凝血酶受體表達上調，能夠誘導黏附分子的過表達，從而促進和加重炎癥反應，故凝血功能指標的變化與患兒的病情嚴重程度具有相關性，血小板參數及可溶性P選擇素、D-二聚體等凝血纖溶指標對NIP的病情判斷和疾病治療均具有重要的臨床意義。筆者認為，本研究中應用的氨溴索聯合多巴胺方案發揮了降低心肌損害和凝血功能紊亂的作用，主要機制可能包括兩個方面，第一是通過抗炎作用降低了感染對心肌和凝血功能的損害，近年來的研究已證實，針對肺炎特別是合并心力衰竭的患兒給予氨溴索、多巴胺、酚妥拉明等藥物進行聯合治療，能夠顯著降低血清炎癥因子水平，改善心肌酶譜指標和腦利鈉肽等心肌損害標志物的表達水平［17］。第二是多巴胺還具有獨特的保護心肌作用，其作用機制可能是多巴胺通過與多巴胺受體結合調節LDH、超氧化物歧化酶等氧化應激反應生物酶活性、降低丙二醛水平達到了抑制氧化應激誘導的心肌細胞凋亡。當然，其確切作用機制還需要相關基礎試驗研究予以討論。值得提出提，限于研究時間和經費，本研究未對不同病原微生物所致NIP患兒進行分層研究，也未對患兒的血氣指標進行分析，這是本研究的不足之處。

與應用氨溴索治療相比較，聯合應用氨溴索和多巴胺對NIP患兒進行治療，能夠快速緩解患兒的主要臨床癥狀，降低炎癥反應程度，改善心肌酶譜指標和血小板參數指標，有利于提高治療效果，改善患兒的預后。