血清KL-6在結締組織病相關間質性肺病診斷中的應用

王 璐，曹友德

（湖南師范大學附屬第一醫院/湖南省人民醫院，長沙 410006）

間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一類主要累及肺間質和肺泡腔、導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病，其發病機制尚不明確，早期無特異性臨床表現。繼發于結締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）的結締組織病相關間質性肺?。╟onnective tissue disease-interstitial lung disease，CTDILD）是導致ILD的常見因素［1］。有研究表明早期發現ILD并及時進行干預有助于改善CTD患者的預后［2］。涎液化糖鏈抗原-6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）是在Ⅱ型肺細胞和支氣管上皮細胞上表達的大分子量糖蛋白，最先由日本學者Kohno等［3］發現。當Ⅱ型肺泡上皮細胞受損再生時，KL-6的表達增加，且肺部基底膜的損壞導致血管通透性增加，KL-6大量入血使其在血液中濃度明顯升高，因此血清KL-6水平可作為肺損傷的生物學標志物［4］。本文通過比較CTD-ILD患者、CTD患者和體檢健康者血清KL-6濃度，探討血清KL-6對CTD-ILD診斷的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2020年1月～2020年12月就診于湖南師范大學附屬第一醫院（湖南省人民醫院）并符合CTD-ILD診斷標準的患者30例為CTD-ILD組，其中男性12例，女性18例，平均年齡（56.50±9.26）歲；單純CTD患者43例為CTD組，其中男性17例，女性26例，平均年齡（58.95±8.10）歲；體檢健康者35例為正常對照組，其中男性14例，女性21例，平均年齡（56.14±9.76）歲。各組間年齡、性別等一般資料無統計學差異，具有可比性。

1.1.1 CTD-ILD診斷標準CTD診斷及相關分類標準：類風濕關節炎（RA）符合2010年美國風濕病協會（ACR）聯合歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）提出的RA分類標準［5］；多肌炎/皮肌炎（PM/DM）符合1975年Bohan提出的診斷標準［6，7］；系統性紅斑狼瘡（SLE）符合2012年SLICC修訂的SLE分類標準［9］；系統性硬化癥（SSc）符合2013年ACR/EULAR提出的系統性硬化癥分類標準［10］；干燥綜合征（pSS）符合2002年國際分類標準［11］。

ILD診斷標準：HRCT出現網格影、蜂窩影、磨玻璃影等肺間質病變影像學表現；肺功能檢查提示限制性通氣功能障礙和（或）換氣功能障礙；經影像科及呼吸科醫師共同判定。

1.1.2 排除標準①有心、肝、腎等嚴重疾病；②合并惡性腫瘤、血液系統疾病、其他肺部疾病等；③出現多器官衰竭；④妊娠及哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 KL-6檢測方法采集空腹靜脈血3 mL，3000r/min離心10 min，收集血清。采用日立LST008全自動生化分析儀檢測。血清KL-6定量檢測試劑盒（膠乳凝集法）為日本積水公司產品。

1.2.2 肺功能檢測采用德國耶格MasterScreen PFT System型肺功能儀測定CTD-ILD 患者肺功能情況，記錄相關指標。用一氧化碳彌散量占預計值的百分比（DLCO%）評估肺彌散功能障礙嚴重程度。DLCO%≥60%為輕度組，DLCO%< 60%為重度組。比較輕度組和重度組患者血清KL-6的差異，探討KL-6在評估CTD-ILD 患者肺功能損傷嚴重程度的作用。

1.3 統計學分析采取SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料以mean±SD表示，計數資料以例數或百分比表示。多組正態分布計量資料組間比較采用單因素方差分析，非正態分布計量資料兩樣本比較采用Mann-Whitney U檢驗，多樣本比較采用Kruskal-Wallis檢驗并進行兩兩比較。多組計數資料比較采用Pearson c2檢驗。臨界值采用ROC曲線分析，P<0.05為差異具有統計學意義標準。

2 結果

2.1 血清KL-6的濃度測定各組血清KL-6的濃度見表1。CTD-ILD組、CTD組和體檢健康組血清KL-6濃度分別為1005（673，1503）、323（268，602）U/mL和317（228，382）U/mL。CTD-ILD組KL-6濃度顯著高于CTD組和正常對照組，差異有統計學意義（P<0.001）；CTD組與正常對照組KL-6濃度差異無統計學意義（P>0.05）。

表1 血清KL-6的濃度測定

2.2 KL-6診斷CTD-ILD的敏感度與特異度KL-6診斷CTD-ILD的ROC 曲線見圖1。由圖可知，診斷CTD-ILD的血清KL-6的最佳臨界值為633.65U/ml，靈敏度和特異度分別為86.7%和83.8%，曲線下面積為0.936（圖1）。

圖1 KL-6 診斷CTD-ILD的受試者工作曲線

2.3 KL-6濃度與肺彌散功能損害嚴重程度的相關性根據肺彌散功能損害的嚴重程度，將CTD-ILD組患者分為輕度組和重度組，輕度組KL-6濃度為723（549，907）U/mL，重度組為1676（1309，1781）U/mL，重度組KL-6濃度明顯高于輕度組（P<0.001），結果見表2。

表2 KL-6濃度與肺彌散功能損害嚴重程度比較

3 討論

結締組織病是臨床常見的自身免疫性疾病，常累及多臟器、多系統，嚴重者可導致組織器官損傷和功能障礙。肺有豐富的血管等結締組織，因而常常被CTD累及，導致結締組織相關間質性肺病。CTD-ILD的發生可能與遺傳和環境有關，具體發病機制尚未完全清楚［12］。臨床常見的CTD-ILD包括系統性紅斑狼瘡相關性間質性肺病（SLE-ILD）、類風濕性關節炎相關性間質性肺?。≧A-ILD）、系統性硬化癥相關性間質性肺?。⊿Sc-ILD）、原發性干燥綜合征相關性間質性肺病（pSS-ILD）、特發性炎性肌病相關性間質性肺?。á騇-ILD）等［13］。有研究表明，CTD-ILD的發生率約為12.4%～34%［14］。

目前臨床診斷CTD-ILD多依賴于患者的臨床表現、HRCT、肺功能及肺活檢等檢查綜合判斷，尚無統一明確的診斷標準?；颊吲R床表現缺乏特異性，HRCT是診斷CTD-ILD有效方法，雖具有無創，靈敏度、特異度相對較高［15，16］等優點，但易受病變程度及范圍的影響，診斷可能滯后，且不同醫師的評判標準可能存在差異而影響診斷結果。肺功能及肺活檢等檢查對患者的配合度要求較高，部分病情危重諸如合并呼吸衰竭的患者無法耐受此類檢查。有研究表明，KL-6在Ⅰ型肺泡細胞、支氣管腺上皮細胞及杯狀細胞中不表達，在正常肺組織的末端細支氣管上皮的基底細胞表達極其微量［17］。當肺泡損傷及修復過程中，肺泡Ⅱ型上皮細胞再生，KL-6表達量大幅增加，且大量釋放入血。因此檢測血清KL-6含量可能是一種客觀的CTD-ILD診斷方法。

本文結果顯示，血清KL-6濃度在CTD-ILD患者中明顯升高，與單純CTD患者及健康對照組有統計學差異，這與文獻報道一致［18-20］。從本研究來看，發病人群多集中在中老年人群，且女性稍多于男性，可能是由于結締組織病好發于女性，提示在臨床診療中對于女性CTD患者更應警惕CTD-ILD的發生。通過分析發現診斷CTD-ILD的血清KL-6的最佳臨界值為633.65U/ml，敏感度為86.7%，特異度為83.8%。劉倩等［21］的研究以500U/mL為陽性臨界值，血清KL-6濃度對CTD合并肺間質病變診斷的敏感度為72.7%，特異度為87.1%。臨界值的差異可能是由于樣本量大小、檢測方法及患者病情等的差異所致。本文研究發現，KL-6濃度與CTD-ILD嚴重程度存在相關性，KL-6濃度的升高提示疾病可能處于活動期，且升高越顯著病情更危重，監測血清KL-6濃度的動態變化可評估患者病情和預后，提高診斷和治療效率。下一步將通過大樣本進一步驗證血清KL-6診斷CTD-ILD的截斷值、敏感度和特異度，以期KL-6用于CTD-ILD患者的臨床鑒別診斷以及肺功能損傷嚴重程度的評價。