氯丙嗪對(duì)比奧氮平預(yù)防順鉑相關(guān)性惡心嘔吐的臨床分析

鄒夢(mèng)莎，周光華

（湖南師范大學(xué)附屬第二醫(yī)院/解放軍聯(lián)勤部隊(duì)第921醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410003）

在腫瘤治療中，化療占據(jù)著重要的地位，是不可取代的治療方式之一。但是化療同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致食欲減退、惡心、食管粘膜損傷、嘔吐等消化道反應(yīng)，其中，惡心嘔吐是最常見(jiàn)的消化道反應(yīng)［1］。劇烈的惡心嘔吐可以導(dǎo)致脫水、代謝失衡、營(yíng)養(yǎng)不良、自理能力下降等。惡心嘔吐控制不佳會(huì)降低患者繼續(xù)抗腫瘤治療的積極性，甚至對(duì)化療產(chǎn)生恐懼心理［2］。因此，化療所致的惡心嘔吐（Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting，CINV）的防治工作是化療過(guò)程中的重點(diǎn)工程。然而，在臨床工作中，醫(yī)師面對(duì)眾多止吐藥物，如何選擇經(jīng)濟(jì)可行并適合患者的止吐方案成為亟待解決的問(wèn)題。氯丙嗪是吩噻嗪類(lèi)止吐藥，指南一般推薦其作為嘔吐反應(yīng)發(fā)生后的止吐、鎮(zhèn)吐藥物［3］。但近年來(lái)也有個(gè)別研究者嘗試在化療之前將氯丙嗪聯(lián)合其他止吐藥物使用，預(yù)防效果明顯［4］。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)氯丙嗪三聯(lián)止吐方案預(yù)防化療所致的惡心嘔吐的文獻(xiàn)較少。奧氮平三聯(lián)止吐方案被列入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Committee on Computer Network，NCCN）止吐指南，但對(duì)奧氮平使用劑量存在爭(zhēng)議，目前，越來(lái)越多的研究認(rèn)為5mg奧氮平三聯(lián)止吐方案可作為接受順鉑化療患者新的標(biāo)準(zhǔn)止吐方案［5，6］。既往研究提示氯丙嗪止吐效果佳［7，8］，且與奧氮平相比，氯丙嗪價(jià)格低廉，如果將其應(yīng)用到高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物（High emetic risk chemotherapy，HEC）的治療中，可以減輕經(jīng)濟(jì)困難患者的家庭負(fù)擔(dān)。目前尚未發(fā)現(xiàn)氯丙嗪和奧氮平防治高度催吐化療方案相關(guān)性惡心嘔吐臨床療效的對(duì)比研究。因此，為了進(jìn)一步探討氯丙嗪的臨床應(yīng)用價(jià)值，本研究通過(guò)比較氯丙嗪三聯(lián)止吐方案和奧氮平三聯(lián)止吐方案（標(biāo)準(zhǔn)止吐方案）在防治含順鉑 CINV 的臨床療效與安全性，為臨床預(yù)防HEC所致的惡心嘔吐提供一種經(jīng)濟(jì)可行的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020年1月～2020年10月聯(lián)勤保障部隊(duì)第921醫(yī)院腫瘤科計(jì)劃使用含順鉑方案的惡性腫瘤患者共95例，其中胸部腫瘤54例，頭頸部腫瘤10例，婦科腫瘤16例，其他類(lèi)型15例。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組45例和對(duì)照組50例，兩組年齡、性別、ECOG評(píng)分等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（見(jiàn)表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)診斷為惡性腫瘤的患者；（2）計(jì)劃接受含大劑量順鉑雙藥化療方案；（3）年齡為20～75周歲；（4）化療前患者一般情況良好，ECOG評(píng)分≤1分；（5）顱內(nèi)無(wú)轉(zhuǎn)移灶和其他原因引起的顱內(nèi)壓升高；（6）化療前一周無(wú)劇烈惡心/嘔吐病史；（7）無(wú)化療禁忌癥；（8）患者了解本實(shí)驗(yàn)且愿意簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為消化道惡性腫瘤或消化道梗阻患者；（2）接受同步放化療的患者；（3）對(duì)本研究使用的止吐藥（氯丙嗪、奧氮平、昂丹司瓊等）過(guò)敏的患者；（4）化療前1周出現(xiàn)惡心/嘔吐史并使用止吐藥的患者；（5）有窄角性青光眼病史；（6）有帕金森病、癲癇、精神病性障礙等疾病的患者；（7）經(jīng)治療后不可逆轉(zhuǎn)的低血壓患者；（8）血糖異常升高且控制不住的糖尿病患者。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

1.2 方法所有患者均使用含順鉑的高度催吐性化療方案，順鉑的使用方式為總劑量75mg/m2的3日化療方案。聯(lián)用的化療方案可以為：PP方案（培美曲塞、順鉑）、EP方案（依托泊苷、順鉑）、DP方案（多西他賽、順鉑）、TP方案（紫杉醇、順鉑）等。實(shí)驗(yàn)組止吐方案：化療前30分鐘使用注射用鹽酸昂丹司瓊（8mg，qd，iv，d1-d3），地塞米松磷酸鈉注射液（10mg，iv，d1-d3），鹽酸氯丙嗪注射液（25mg，im，qd，d1-d3）；對(duì)照組止吐方案：化療前30分鐘使用注射用鹽酸昂丹司瓊（8mg qd iv d1-d3），地塞米松磷酸鈉注射液（10mg，iv，d1-d3），奧氮平片（5mg，qn，po，d1-d4）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 惡心嘔吐分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的抗腫瘤藥物的急性和非急性胃腸道不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將惡心嘔吐分為以下5個(gè)級(jí)別，0級(jí)：既無(wú)惡心，又無(wú)嘔吐癥狀；Ⅰ級(jí)：有惡心，但無(wú)嘔吐癥狀；Ⅱ級(jí)：嘔吐次數(shù)達(dá)1～2次/天，但不影響日常生活和食欲；Ⅲ級(jí)：嘔吐次數(shù)達(dá)3～5次/天，影響日常生活和食欲，且需要藥物治療；Ⅳ級(jí)，嘔吐次數(shù)超過(guò)5次/天，經(jīng)藥物治療仍控制不住，需臥床休息。記錄急性CINV（化療后24小時(shí)內(nèi)）、延遲性CINV（化療后24～120小時(shí)）和總觀察期（化療后0～120小時(shí)）CINV的發(fā)生情況，所有患者在整個(gè)治療過(guò)程中只記錄最嚴(yán)重的一次惡心嘔吐發(fā)生情況作為標(biāo)準(zhǔn)。記錄完全緩解率（CRR）和有效率（EER）的發(fā)生情況。完全緩解是指患者經(jīng)治療后完全沒(méi)有惡心嘔吐的表現(xiàn)，即0級(jí)。部分緩解（PR）是指治療后仍有惡心或嘔吐癥狀，但不需要藥物治療，且不影響日常生活，即Ⅰ～Ⅱ級(jí)。CRR=CR例數(shù)/總例數(shù)×100%；PRR= PR例數(shù)/總例數(shù)×100%；有效率（EER）= CRR+ PRR。

1.3.2 暴發(fā)性嘔吐暴發(fā)性嘔吐是指預(yù)先已經(jīng)進(jìn)行止吐治療，但仍然出現(xiàn)的不可控制的惡心嘔吐，需要用解救性止吐藥。一般為發(fā)生Ⅲ級(jí)惡心嘔吐。所有患者在治療過(guò)程中如果出現(xiàn)暴發(fā)性嘔吐均用鹽酸甲氧氯普胺注射液進(jìn)行解救治療。

1.3.3 不良反應(yīng)按照NCI CTCAE-4.0 版本，記錄氯丙嗪和奧氮平這兩種藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要有乏力、頭暈、失眠、便秘、低血壓、嗜睡等。

1.3.4 生活質(zhì)量記錄氯丙嗪組和奧氮平組預(yù)防性止吐治療后對(duì)生活質(zhì)量的影響。采用生命質(zhì)量測(cè)定量表QLQ-C30 3.0版進(jìn)行評(píng)估，于化療后第6天完成。該表包含15個(gè)領(lǐng)域，分為5個(gè)功能領(lǐng)域、3個(gè)癥狀領(lǐng)域、1個(gè)總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域和6個(gè)單一條目領(lǐng)域。計(jì)分意義：總體健康狀況/生活質(zhì)量領(lǐng)域和功能領(lǐng)域分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明生命質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明癥狀或問(wèn)題越多，生命質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料的比較使用卡方檢驗(yàn)（使用條件：n≥40，T≥5）或Fisher檢驗(yàn)（適用條件T<1，或n＜40），計(jì)量資料的比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)（不滿足正態(tài)分布），所有的統(tǒng)計(jì)分析均以P<0.05 為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組惡心嘔吐分級(jí)和療效比較實(shí)驗(yàn)組急性期惡心嘔吐的完全緩解率和有效率分別為71.11%（32/45）、100%（45/45），對(duì)照組完全緩解率和有效率分為74.00%（37/50）、96.00%（48/50），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組延遲期惡心嘔吐的完全緩解率和有效率分別為48.89%（22/45）、86.67%（39/45），對(duì)照組完全緩解率和有效率分別為62.00%（31/50）、96.00%（48/50），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組總觀察期惡心嘔吐的完全緩解率和有效率分別為40.00%（18/45）、86.67%（39/45），對(duì)照組的完全緩解率和有效率分別為50.00%（25/50）、92.00%（46/50），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組惡心嘔吐完全緩解率和有效率比較（例）

2.2 兩組暴發(fā)性嘔吐及不良反應(yīng)的比較實(shí)驗(yàn)組的暴發(fā)性嘔吐的發(fā)生率為15.56%（7/45），對(duì)照組的暴發(fā)性嘔吐發(fā)生率為10.00%（5/50），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組頭暈發(fā)生率為35.56%（16/45），對(duì)照組為10.00%（5/50），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組之間的乏力、嗜睡、便秘、失眠、直立性低血壓均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用生命質(zhì)量測(cè)定量表QLQ-C30 3.0版進(jìn)行評(píng)估。實(shí)驗(yàn)組在健康狀況領(lǐng)域（46.85±27.71）低于對(duì)照組（58.00±20.28），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但在功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域、特異性單項(xiàng)領(lǐng)域均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組EORTC QLQ-C30 治療后評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

順鉑是目前應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤藥物之一，同時(shí)也是一種高風(fēng)險(xiǎn)性致吐化療藥，如果未進(jìn)行預(yù)防性止吐治療，90%以上的患者會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀［9］。臨床中，順鉑的給藥方式為單日化療或多日化療，單次大劑量給藥會(huì)增加消化道反應(yīng)，多次小劑量給藥療效相近，還能減輕病人的副反應(yīng)，目前越來(lái)越多的醫(yī)院傾向于使用順鉑多日化療方案［10，11］。

結(jié)合本文，對(duì)照組即奧氮平組在總階段期、急性期和延遲期CINV的完全緩解率分別為50%、74%、62%，有效率分別為92%、96%、96%。Wang等［12］人對(duì)40名接受含順鉑多日化療方案的肺癌患者進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)5mg奧氮平三聯(lián)止吐方案防治CINV的療效，結(jié)果顯示，奧氮平組在總階段期、急性期、延遲期的完全緩解率為82.5%，75.0%和70.0%。Yanai等［13］對(duì)153名接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物的惡性實(shí)體瘤患者進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)不同劑量的奧氮平（5mg、10mg）四聯(lián)止吐方案延遲期CINV的療效與安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5mg奧氮平組延遲期CR率比10mg奧氮平組延遲期CR率高（85.7%vs77.6%）。本研究得出的奧氮平組各時(shí)期的完全緩解率稍低于國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，考慮可能與本研究中奧氮平及5-HT3 受體拮抗劑的用藥天數(shù)短，或與順鉑使用天數(shù)長(zhǎng)有關(guān)。國(guó)外有研究者比較了氯丙嗪和甲氧氯普胺在接受高催吐性化療藥物兒童中的效果，結(jié)果顯示，氯丙嗪組在減少?lài)I吐頻率和控制惡心和嘔吐持續(xù)時(shí)間方面優(yōu)于甲氧氯普胺組［7］。鄭華等［4］對(duì)使用高催吐性化療藥物的68例乳腺癌患者，在化療前使用氯丙嗪聯(lián)合托烷司瓊的二聯(lián)止吐方案或單用托烷司瓊。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪聯(lián)合托烷司瓊比單用托烷司瓊預(yù)防CINV的總有效率更佳（91.17%vs70.59%），惡心、嘔吐發(fā)生率降低。以上既往研究提示氯丙嗪止吐效果佳。

本研究將氯丙嗪三聯(lián)止吐方案和奧氮平三聯(lián)止吐方案（標(biāo)準(zhǔn)止吐方案）在預(yù)防含順鉑 CINV 的臨床療效進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，氯丙嗪組和奧氮平組急性期CINV的完全緩解率和有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明氯丙嗪和奧氮平在預(yù)防含順鉑 CINV在急性期預(yù)防效果相近。氯丙嗪組和奧氮平組在延遲期CINV的完全緩解率和有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示氯丙嗪在預(yù)防延遲期CINV的效果與奧氮平相似。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的暴發(fā)性嘔吐發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氯丙嗪作為CINV的預(yù)防性止吐藥并不會(huì)增加暴發(fā)性嘔吐的發(fā)生率。氯丙嗪組主要的不良反應(yīng)是頭暈，但頭暈程度較輕，均未出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級(jí)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，大多數(shù)患者能耐受。兩組乏力、嗜睡、便秘、失眠、直立性低血壓等不良反應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示與奧氮平比較，氯丙嗪預(yù)防CINV并不會(huì)增加藥物副作用。多數(shù)研究提示奧氮平在預(yù)防CINV時(shí)最常見(jiàn)的副作用為嗜睡［14］。而本研究中，奧氮平的嗜睡發(fā)生率低，考慮小劑量奧氮平（5mg）引起嗜睡的概率小。

本研究采用生命質(zhì)量測(cè)定量表QLQ-C30 3.0版進(jìn)行評(píng)估患者的生活質(zhì)量。因其能全面反映患者認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能和多種臨床癥狀而被研究者廣泛使用。氯丙嗪組在健康狀況領(lǐng)域得分低于奧氮平組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示氯丙嗪組的健康狀況比奧氮平組的稍低，考慮可能與氯丙嗪組發(fā)生頭暈的副作用稍高有關(guān)；但兩組在功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域、特異性單項(xiàng)領(lǐng)域均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上說(shuō)明氯丙嗪組和奧氮平組預(yù)防CINV的生活質(zhì)量大致相當(dāng)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松的基礎(chǔ)上，氯丙嗪預(yù)防高催吐性化療藥物所致CINV的療效與奧氮平相近，大多數(shù)患者能耐受不良反應(yīng)，生活質(zhì)量大致相當(dāng)，且價(jià)格低廉，可以推薦用于臨床。本研究不足主要是缺乏客觀指標(biāo)衡量惡心的標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)研究旨在更深入了解惡心的機(jī)制，期待能找到用于評(píng)估惡心的潛在臨床有用的生物標(biāo)志物；本研究樣本量不夠大，且是單中心臨床研究，未來(lái)可增加樣本量及多中心臨床研究。