孕中期血清sFlt-1/PLGF聯(lián)合高危因素在預(yù)測子癇前期發(fā)生中的應(yīng)用價值

范明林，韋 惠，陳麗萍，郭秋明

（茂名市中醫(yī)院，茂名 525000）

子癇前期（preeclampsia，PE）為導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，世界范圍內(nèi)發(fā)病率為3～5%［1］。患者孕20周以后開始出現(xiàn)至少2次間隔4h的高血壓、蛋白尿、水腫，產(chǎn)后6周恢復(fù)正常。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以滋養(yǎng)細(xì)胞淺侵入母體子宮螺旋動脈重鑄不足為主要特征［2］，可累及全身各系統(tǒng)、臟器，具體病因尚未完全闡明。有報道表明［3］，不同因素/生物學(xué)因子可促進(jìn)子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致患者胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)氧化應(yīng)激等多種病理過程進(jìn)展。其中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1）的表達(dá)可促進(jìn)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起局部炎癥反應(yīng)，提高胎盤血管的痙攣程度［4］。胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）可維持穩(wěn)定胎盤絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞的活性，保護(hù)胎盤血管的螺旋化、重塑化等改變，穩(wěn)定血流動力學(xué)指標(biāo)［5］。此外，子癇前期患者多存在年齡較大、體重指數(shù)高、及既往有高血壓、糖尿病史等。故本研究通過比較子癇前期患者孕中期sFlt、PLGF檢測結(jié)果，結(jié)合高危因素篩查對PE進(jìn)行預(yù)測分析，探討sFlt、PLGF檢測聯(lián)合高危因素對PE的預(yù)測價值，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以我院2019年7月～2020年7月期間，在我院行產(chǎn)前檢查并在我院分娩的子癇前期孕婦68例作為觀察組，均符合子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)，輕度（38例）：BP≥140/90mmHg，孕20周以后出現(xiàn)，蛋白尿≥300mg/24h。重度（30例）：BP≥160/110mmHg，蛋白尿≥2.0/24h。選擇同期入院行產(chǎn)前檢查并在我院分娩的非子癇前期孕婦60例作為對照組。觀察組年齡22～40歲，平均年齡（28.56±3.18）歲；孕周20～33周，平均孕周（25.81±3.05）周；孕前體質(zhì)量指數(shù)19.2～24.8kg/m2，平均（21.62±2.24）kg/m2；孕1～3次，平均（1.6±0.8）次。對照組年齡22～38歲，平均年齡（28.26±3.15）歲；孕周20～31周，平均孕周（25.78±3.06）周；孕前體質(zhì)量指數(shù)18.9～24.6 kg/m2，平均（21.59±2.25）kg/m2；孕次1～3次，平均（1.7±0.7）次。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為子癇前期；②孕周20～33周；③我院門診建立產(chǎn)前檢查卡，并可按照要求接受產(chǎn)前檢查；④B超檢查證實為單胎妊娠；⑤無其他妊娠合并癥、并發(fā)癥，胎兒無染色體異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前存在高血壓、糖尿病、心臟病等疾病；②存在惡性腫瘤疾病；③既往有長期服用激素類藥物、免疫制劑者；④存在其他孕期并發(fā)癥者；⑤存在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變應(yīng)性支氣管哮喘者。

1.3 方法受試對象在孕9～12周時抽取肘靜脈血5mL，注入不抗凝的玻璃試管中。自然凝固30min后，4℃，3000rpm/min離心8min，分離血清后置于-80℃冰箱保存。以ELISA法檢測血清sFlt、PLGF水平，試劑盒購自美國Biotech公司。嚴(yán)格按照試劑盒操作說明操作。

1.4 觀察指標(biāo)①兩組妊娠高危因素分析。對68例子癇前期患者及60例健康產(chǎn)檢者，進(jìn)行高危因素篩查，高危因素包括：妊娠期糖尿病、孕前體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg/m2、接受輔助生殖技術(shù)受孕、有高血壓病史等。比較兩組高危因素分布情況。②兩組血清sFlt、PLGF水平比較。③不同嚴(yán)重程度子癇前期血清sFlt、PLGF水平比較。④高危因素與血清sFlt、PLGF水平的關(guān)系。以子癇前期68例患者中，具有1項及以上高危因素作為存在高危因素。分析存在高危因素的子癇前期患者（36例）與不存在高危因素的子癇前期患者（32例）的血清sFlt、PLGF水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析統(tǒng)計軟件為SAS9.6，計量數(shù)據(jù)以mean±SD表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)數(shù)據(jù)以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠高危因素分析觀察組存在妊娠期糖尿病、孕前體重指數(shù)≥24 kg/m2、接受輔助生殖技術(shù)受孕、高血壓病史等高危因素的比例高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組妊娠高危因素［n（%）］

2.2 兩組血清sFlt、PLGF水平比較觀察組sFlt-1水平高于對照組，PLGF水平低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血清sFlt-1、PLGF水平

2.3 不同嚴(yán)重程度子癇前期血清sFlt-1、PLGF水平比較重度子癇前期組患者血清sFlt-1水平高于輕度子癇前期組患者，PLGF水平低于輕度子癇前期組患者（P<0.05）。見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度子癇前期血清sFlt-1、PLGF水平

2.4 高危因素與血清sFlt-1、PLGF水平的關(guān)系高危子癇前期組患者血清sFlt-1水平高于非高危子癇前期組患者，PLGF水平低于非高危子癇前期組患者（P<0.05）。見表4。

表4 高危因素與血清sFlt-1、PLGF水平的關(guān)系

3 討論

PE為妊娠期高血壓疾病中的一種類型，患者可有血壓升高，蛋白尿等臨床癥狀、體征出現(xiàn)，嚴(yán)重時可有全身多系統(tǒng)、多器官功能受損，甚至可導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)、孕產(chǎn)婦死亡等不良妊娠結(jié)局［6］，故早期診斷、早期治療PE，對降低母嬰死亡率，改善母嬰結(jié)局意義重大。目前的研究認(rèn)為［7，8］，PE為胎盤源性疾病，發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)為子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細(xì)胞重塑障礙，引起胎盤缺血缺氧，細(xì)胞毒性因子分泌增加，進(jìn)入母體后導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終發(fā)展為子癇前期。

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)表明［9］，存在高齡、BMI≥28，多胎妊娠、既往有子癇前期、糖尿病、慢性高血壓、腎臟疾病、自體免疫性疾病病史、抗磷脂抗體陽性等高危因素的女性，患PE的風(fēng)險顯著增加。早期病史調(diào)查可謂PE的早期篩查、預(yù)警提供重要的參考依據(jù)。本研究結(jié)果表明，子癇前期患者的高危因素包括：糖尿病、孕前體重指數(shù)≥24，年齡≥35歲，接受輔助生殖技術(shù)妊娠、既往有高血壓病史等。說明子癇前期的發(fā)生與患者存在的上述高危因素有關(guān)。對這類孕婦應(yīng)作為子癇前期的重點觀察對象，結(jié)合血清學(xué)動態(tài)檢查，早期防治PE，從而避免不良結(jié)局的發(fā)生。

有報道表明［10］，PE在出現(xiàn)臨床癥狀之前的2～3個月可出現(xiàn)血清學(xué)指標(biāo)的改變，其中與子癇前期報道得較多的指標(biāo)包括：sFlt-1、PLGF等。sFlt-1是由Flt-1（VEGFR-1）胞外域剪接而成，主要分布在胎盤絨毛及滋養(yǎng)細(xì)胞上，可下調(diào)并抑制PLGF的生物學(xué)功能，影響血管壁的完整性、通透性，從而導(dǎo)致血管生成障礙［11］。報道顯示［12］，正常妊娠過程中，因胎盤血管生成過程是細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞類腫瘤樣的行為侵入血管內(nèi)皮層及血管平滑肌層，取代原有的自公告血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管活性因子處于較低水平，使得抗血管生成因子sFlt-1頁維持在較低水平。PLGF是與VEGF具有高度同源性的蛋白，屬VEGF家族成員之一，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、激活，促進(jìn)血管生成，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)低濃度VEGF的生物活性，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲，增加血管通透性［13］。在正常胎盤血管重建產(chǎn)生寬管徑、低阻力的螺旋動脈，改善胎盤血供的過程中起正向作用［14］。本研究結(jié)果表明，子癇前期孕婦血清sFlt-1水平高于對照組，PLGF水平低于對照組，說明孕中期sFlt-1、PLGF水平檢測對子癇前期具有良好的預(yù)測價值。在不同病情的子癇前期患者中，sFlt-1、PLGF水平也呈現(xiàn)與病情嚴(yán)重程度一致的改變，說明孕中期sFlt-1、PLGF水平可用于PE病情評估。以存在高危因素與否作為因變量，觀察sFlt-1、PLGF水平變化，結(jié)果表明，存在高危因素的PE患者血清sFlt-1水平高于非高危子癇前期組患者，PLGF水平低于非高危子癇前期組患者。說明高危因素與sFlt-1、PLGF的水平存在相關(guān)性。

綜上所述，孕中期血清sFlt-1、PLGF較正常妊娠女性存在明顯變化，結(jié)合高危因素篩查，可早期預(yù)測子癇前期發(fā)生。