IGF-1、SF、sIL-2R聯合檢測對食管癌術后預后的預測價值分析

朱祎曜，吳小波，胡 斌

（無錫市人民醫院胸外科，無錫 214000）

食管癌為臨床常見惡性腫瘤類型，嚴重危害人類生命。我國作為食管癌高發國家，因食管癌而死亡的人數占惡性腫瘤死亡率20%左右，在各類消化道腫瘤中僅次于胃癌［1］。食管癌主要強調早診斷和早治療，對于符合手術指征的患者提倡盡早手術。隨著現階段外科技術提高，進展期食管癌術后生存率改善，早期對手術療效及患者預后情況做出準確判斷顯得尤為重要［2］。胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）是促有絲分裂原誘導細胞內原癌基因表達，可開啟細胞增殖分裂，抑制細胞凋亡，介導腫瘤細胞中多條信號通路［3］。鐵蛋白（Serum ferritin，SF）是人體中鐵儲存主要形式，參與多種酶活化，和體內細胞的增殖、代謝以及免疫調節等有關。近年來多項研究表明［4］，SF升高和膽管癌、結腸癌、胰腺癌等多種腫瘤預后有關?？扇苄园准毎樗?受體（Soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R）可刺激巨噬細胞吞噬作用，在一些免疫性疾病和腫瘤的療效觀察中具有十分重要的價值。本研究探討IGF-1、SF、sIL-2R聯合檢測在食管癌預后評估中的價值，旨在為臨床疾病的治療提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月～2019年5月本院食管癌行食管癌根治手術治療的鱗癌患者120例，其中男性73例，女性47例；年齡41～75歲，平均（60.94±6.05）歲；病變部位：上段8例，中段102例，下段18例；TNM分期：Ⅱ期57例，Ⅲ期63例。納入標準：（1）經病理活檢證實為原發性食管鱗癌，于本院初治，通過食管癌根治手術治療；（2）KPS評分≥70分；（3）無其他腫瘤病史，入組前未通過放化療治療；（4）醫院倫理委員會批準，患者與家屬同意。排除標準：（1）合并嚴重臟器功能不全，影響治療進程；（2）合并系統性紅斑狼瘡、類風濕等損害免疫功能的疾??；（3）近期感染史；（4）食管穿孔；（5）合并其他惡性腫瘤。

1.2 手術方法行食管癌根治術，腫瘤位于胸上段者采取上腹、右胸、左頸切口，病灶切除后，食管頸部吻合；腫瘤位于胸中下段者采取上腹、右胸切口，病灶切除后行食管胃主動脈弓以上吻合，切除范圍均大于腫瘤邊緣 5 cm，廣度為所有淋巴結和腫瘤周圍纖維組織。

1.3 血清指標檢測分別于手術前1d以及術后1個月復查時分別抽取空腹靜脈血4 mL，室溫下離心，分離血清，SF、sIL-2R檢測采用酶聯免疫吸附法，IGF-1檢測采用放射免疫分析法，試劑盒來自美國R＆D公司。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0，計量資料組間比較通過t檢驗，通過受試者工作特征曲線（ROC）分析預后預測效能，P<0.05代表差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征食管癌手術患者術后1年生存情況比較不同性別、年齡食管癌手術患者術后1年生存情況比較（P>0.05）；病變部位位于上段、腫瘤直徑≥3cm、低分化、TNM分期高、有淋巴結轉移患者術后1年生存率低于其他患者（P<0.05），見表1。

表1 食管癌手術患者術后1年不同臨床特征生存情況比較

2.2 生存與死亡組術前1d與術后1個月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平比較生存組術前1d與術后1個月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平均低于死亡組（P<0.05），見表2。

表2 生存與死亡組術前1d與術后1個月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平比較

2.3 血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對患者術后1年生存情況評估價值術前1d血清IGF-1、SF、sIL-2R聯合檢測評估患者術后1年預后情況ROC曲線下面積為0.827高于單獨檢測ROC曲線下面積0.681、0.670、0.719（P<0.05）；術后1個月血清IGF-1、SF、sIL-2R聯合檢測評估患者術后1年預后情況ROC曲線下面積為0.844高于單獨檢測ROC曲線下面積0.715、0.681、0.737（P<0.05）。見表3、圖1與圖2。

圖1 術前1d血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對術后1年生存評估ROC曲線

圖2 術后1個月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對術后1年生存評估ROC曲線

表3 血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對患者術后1年生存情況評估價值

2.4 影響食管癌手術患者術后1年預后狀態多因素分析將上述因素差異有統計學意義項納入多因素無序多分類Logistic回歸模型，以患者術后1年預后狀態作為因變量，以上述差異有統計學意義項作為自變量，并對部位、腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、淋巴結轉移、術前1d與術后1個月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平進行賦值，部位（中段或下段=0，上段=1）、腫瘤直徑（＜3cm=0，≥3cm=1）、分化程度（中分化或高分化=0、低分化=1）、TNM分期（Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、淋巴結轉移（無=0，有=1）、術前1d與術后1d血清IGF-1、SF、sIL-2R水平均以（＜臨界值=0，≥臨界值=1）賦值，Logisitic回歸分析顯示腫瘤部位位于上段、腫瘤直徑≥3cm、低分化、TNM分期Ⅲ期、有淋巴結轉移、術前與術后血清IGF-1、SF、sIL-2R高表達是食管癌手術患者術后1年死亡的獨立危險因素，見表4。

表4 影響食管癌手術患者術后1年預后狀態多因素分析

3 討論

目前，食管癌治療主要手段包括手術、化療、放療等，其中手術是首選方法，然而由于疾病早期診斷相對較為困難，導致根治術后患者預后效果不夠理想，5年生存率不超過25%，且80%以上的患者術后會出現復發和轉移［5］。及時評估患者預后，及時對患者可能出現的不良結局進行干預，對于提高患者生存質量具有重要意義［6］。既往研究表明［7］，單獨對患者某一項血清指標進行預后評估，效能較低，從國內外研究趨勢分析，聯合多項指標檢測已成為食管癌預后評估的重要趨勢之一。

IGF-1通過自分泌、內分泌、旁分泌 3種途徑產生，于多種類型細胞表面廣泛表達，表達過度時，細胞可轉向惡性表型，IGF-1和靶細胞上受體（IGF-1R）結合后，可致IGF-1R酪氨酸殘基磷酸化，引起下游信號級聯反應，觸發蛋白合成、抗凋亡、細胞增殖通路，在多種惡性腫瘤發生中具有重要作用［8］。Ohnuma H等［9］研究顯示IGF-1在癌組織中表達明顯增加，且隨分期、分級、浸潤深度增加，陽性率也隨之增加。本研究中生存組患者血清IGF-1水平低于死亡組患者，血清IGF-1是食管癌患者預后影響因素。SF參與多種酶活化，近年來多項研究表明［10］，SF升高與膽管癌、結腸癌、胰腺癌等多種腫瘤預后相關。食管癌患者血清SF升高，一方面是由于惡性腫瘤細胞及基質中巨噬細胞合成大量異常鐵蛋白，使得血清SF水平升高；另一方面腫瘤患者體內大量炎癥因子例如IL-1β存在，促進SF mRNA和核糖體二者結合，增加SF表達；此外惡性腫瘤可導致貧血，促進網狀內皮系統中鐵離子積聚，誘導鐵蛋白合成［11］。本研究中血清SF影響食管癌患者術后預后狀態，SF蛋白重鏈具有酶活性，是NF-κB抑制活性氧和c-Jun氨基末端激酶重要介質。SF異常升高可持續致 NF-κ B誘導c-Jun氨基末端激酶活化，拮抗細胞凋亡，導致腫瘤細胞異常增殖［12］。

SIL-2R由IL- 2誘導生成，同時又作為低親和力受體和細胞膜上IL- 2受體競爭結合IL- 2，通過活化T細胞周圍IL- 2，抑制已活化T細胞克隆性擴增，抑制免疫反應，因此血清SIL- 2R水平檢測可間接反映機體細胞免疫狀態［13-14］。食管癌患者SIL-2R血清水平高于常人，惡性腫瘤患者存在細胞免疫調節紊亂，使T細胞及B細胞的比例失衡，造成血清SIL- 2R水平升高［15］。本研究中，食管癌患者血清SIL-2R水平遠高于正常對照組，且術前1d與術后1個月血清水平均是食管癌手術患者預后的影響因素。分析血清IGF-1、SF、sIL-2R聯合檢測對食管癌術后預后的預測價值，三項指標聯合檢測下ROC曲線下面積為0.845，高于各項指標單獨檢測。血清中 3 項指標均可作為判斷食管鱗癌患者預后不良的重要指標，且聯合檢測此 3 項標記物可提高對食管癌預后判斷的準確度。

綜上所述，食管癌患者術前1d與術后1個月IGF-1、SF、sIL-2R影響患者預后，三項指標聯合檢測可有效提高食管癌患者術后1年預后評估效能。