指端容積血流脈動波、子宮動脈多普勒聯合sFlt-1/PlGF比值對早發型子癇前期的預測

孫秀榮，張杰生，鄧宇傲

（暨南大學第二臨床醫學院附屬深圳市人民醫院婦產科，深圳 518020）

子癇前期（PE）是以高血壓和蛋白尿為主要特征的妊娠期特有疾病，在中國發病率約為9%。早發型PE（妊娠34周以前發病），因發病早，病情重，母嬰預后差，近年來，備受關注［1］。因其病因尚不明確，并且缺乏有效治療措施，故早期對其進行有效的預測顯得極其重要。截止目前，仍然沒有一種可靠、經濟和實用的方法用于PE的篩查。鑒于早發型PE發病機制的復雜性，有學者提出在臨床實踐中應注意對胎盤-胎兒-母體間進行多角度分析和多方位思考可以反映早發型PE發生發展的各項指標進行聯合篩查，為早發型PE的早期干預和治療提供依據［2］。本研究選取PPG、子宮動脈多普勒以及sFlt-1/PlGF比值，探討這些聯合檢測對PE，尤其是早發型PE的預測價值［3］。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取 2016年7月～2020年7月在深圳市人民醫院建母子保健手冊并規律產檢的孕婦500例作為研究對象。納入標準：① 孕11～14周；② 單胎；③ 初產婦；④ 既往身體健康，無內外科合并癥。⑤ 同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：① 病史資料不全；② 隨訪跟蹤失聯；③ 慢性高血壓或PE家族史等。符合上述標準的有效樣本共449例。參考《妊娠期高血壓疾病診治指南》（2020）［4］根據妊娠結局將研究對象分為正常對照組、早發型PE組、晚發型PE組。

1.2 研究方法

1.2.1 采用HC2180-D指夾式血流參數檢測儀增強版采集同一研究對象孕11～14周、20～24周右手食指的容積血流脈動波形描記（PPG）信號，坐位，靜息狀態，右手與心臟處于同一水平位置，帶上指夾式傳感器，至少采集 3分鐘時長的PPG信號，保證圖形數量不少于200個［1］。根據檢測孕周，分別記錄為PPG RI：孕11～14周；PPG RI′：孕20～24周。

1.2.2 采用超聲（Philips Medical Systems）探頭頻率為2-5 MHz，經腹部檢查，采集同一研究對象孕20～24周雙側子宮動脈血流頻譜。孕婦取仰臥位，縱切面確認宮頸位置后，將探頭向中軸方向移動，彩超血流顯像顯示位于宮體與宮頸交界水平處的子宮動脈上行支，調整探頭位置及角度，使聲束與血管長軸夾角<30°，獲得3個以上穩定的多普勒頻譜后，測量并記錄血流阻力參數UtA PI和UtA RI［1］。相同方法測量對側，取平均值。

1.2.3 采集同一研究對象孕24～28周靜脈血5mL離心取上層血清分裝至兩EP管，用羅氏Elecsys sFlt-1、Elecsys PIGF檢測試劑盒，采用酶聯免疫吸附試驗（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）分別檢測樣品血清中sFlt-1、PlGF的濃度，并計算sFlt-1/PlGF比值。

1.3 統計分析利用 SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以mean±SD表示，組間比較采用單因素方差分析并檢驗方差齊性。若方差不齊，選擇Tamhane's法；若方差齊，選擇SNK檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）評價不同指標及不同聯合方案對PE的預測價值［3］。檢驗水準α=0.05，P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦的組基本指標和預測指標比較表1結果顯示，三組患者UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′、sFlt-1/PlGF比值差異具有統計學意義（P<0.05）；較之對照組，早發型PE組及晚發型PE組UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′數值明顯升高（表1，P<0.05），sFlt-1/PlGF比值明顯升高（表1，P<0.05）；較之晚發型PE組，早發型PE組UtA PI、UtA RI數值更高（表1，P<0.05），sFlt-1/PlGF比值更高（表1，P<0.05）。

表1 正常對照組、早發型PE組、晚發型PE組基本指標和預測指標比較

2.2 PPG、子宮動脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨及聯合預測早發型PE 的ROC曲線特征UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′單獨預測早發型PE的AUC分別為0.826、0.819、0.798、0.833；4個指標聯合預測早發型PE的AUC分別為0.939、0.73、0.95，結果見圖1、表2。

表2 各個指標單獨及聯合預測早發型PE的ROC曲線特征

圖1 PPG、子宮動脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨及聯合預測早發型PE 的ROC曲線

2.3 PPG、子宮動脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨及聯合預測晚發型PE 的ROC曲線特征UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′單獨預測晚發型PE的AUC分別為0.743、0.741、0.733、0.685，4個指標聯合預測晚發型PE的AUC分別為0.757、0.90、0.73，結果見圖2、表3。

表3 各個指標單獨及聯合預測 晚發型PE 的ROC曲線特征

圖2 PPG、子宮動脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨及聯合預測晚發型PE 的ROC曲線

3 討論

早發型PE有以下特點：（1）病情重，以重度為主；（2）易出現各種嚴重合并癥，可致母體各靶器官的損害；（3）發病時間早，圍產兒預后差；（4）再次妊娠再發風險高［5］。盡管子癇前期大部分的發病機制尚不明確，但是近年來，關于子癇前期發病的雙階段理論被普遍接受：第一階段為胎盤血管形成不良階段，患者無明顯臨床表現；第二階段為功能受損胎盤合成并釋放各種可溶性循環因子，導致廣泛內皮細胞損害，患者表現為血壓升高、蛋白尿等臨床綜合征［6］。在出現臨床癥狀前，孕婦就可能存在胎盤血管發育不良問題及胎盤激素分泌失調的情況。另外，過度的全身炎癥反應會引起血管內皮功能障礙和相關的血管反應性增強，孕期母體適應過程中不同位置的血管功能性改變與PE的發生存在密切關系［7］。因此，在理論上是可能通過早期識別胎盤血管形成不良及外周血胎盤源性循環因子的異常情況而預測子癇前期的發生與發展。鑒于子癇前期發病機制的復雜性，目前尚無有效的單一檢測方法能夠有效地預測子癇前期的發生。因此，運用血清學標志物、超聲、血流動力學等多指標對子癇前期發病機制進行多維度的縱向研究，進而篩選出比當前針對單個因素進行預測更加有效的方法勢在必行。

本研究中用到的PPG，是一種結構簡單、成本低廉、方便實用的光電信號檢測技術，主要用于測量和分析外周微小血管的血液容積變化趨勢，可以量化血管張力、評估血管內皮功能狀態。我們項目組在前期的研究中發現PPG 反射指數即PPG RI在孕期表現出總體下降的趨勢［7］。另外，PE患者子宮螺旋動脈重塑會不同程度受損，表現為子宮動脈阻力下降延緩甚至不降反增，導致子宮－胎盤循環障礙。胎盤血流灌注障礙可導致胎盤滋養細胞功能受損，釋放細胞因子進入孕婦血液系統，破壞血管內皮細胞，導致全身性血管病變，表現為子癇前期［8］。因此，在妊娠早中期，尤其是孕20周前后的UtA PI和UtA RI，對PE的預測具有較高的臨床價值。本研究結果顯示，較之正常對照組，早發型PE組及晚發型PE組UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′數值明顯升高；較之晚發型PE組，早發型PE組UtA PI、UtA RI數值更高。本研究進一步利用ROC曲線檢驗超聲及PPG對PE的預測效能，發現UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′單獨預測早發型PE的ROC曲線下面積AUC分別為0.826、0.819、0.798、0.833；單獨預測晚發型PE的AUC分別為0.743、0.741、0.733、0.685，4個指標聯合預測早發型PE的AUC、靈敏度、特異度分別為0.915、0.73、0.95；預測晚發型PE的AUC、靈敏度、特異度分別為0.757、0.90、0.73。結果表明，多指標聯合可以明顯提高對早發型PE的預測效能。

血管生成因子包括VEGF、PlGF、sFlt-1及sEng等，對胎盤血管的形成具有重要的意義，其比例失衡是PE發病的重要機制之一，有研究表明sFlt-1/PlGF比值能較好的反映抗血管活性，其效果優于單項血管因子指標，具有一定的應用前景［9-11］。本研究結果顯示，較之正常對照組，早發型PE組及晚發型PE組sFlt-1/PlGF比值明顯升高；較之晚發型PE組，早發型PE組sFlt-1/PlGF比值更高。這表明隨著病情的加重，血管內皮損傷也逐漸加重。進一步對其預測效能進行檢驗后發現，sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF單獨預測早發型PE的AUC分別為0.824、0.464、0.840，單獨預測晚發型PE 的AUC 分別為0.722、0.639、0.726，預測效能較低。sFlt-1/PlGF聯合全部子宮動脈超聲指標及PPG RI、PPG RI′，對預測早發型PE的AUC可達0.939，對預測晚發型PE的AUC僅為0.786，對晚發型PE預測效能較低，對早發型PE預測效能十分顯著。本研究結果提示早發型PE和晚發型PE可能存在不同的發病機制。

綜上所述，子癇前期是一種多源性疾病。內皮細胞損傷是PE的主要病理生理基礎，血管生成因子是導致內皮細胞損傷的重要因素［12］。鑒于早發型子癇前期發病機制的多源性，臨床表現的嚴重性，對可能反映早發型PE發生發展的各項指標進行聯合篩查，有效提高對早發型PE 預測的準確性，值得臨床推廣。