靜脈溶栓治療輕型卒中的臨床研究

鄭 焱，林 敏

（湖南師范大學附屬湘東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，醴陵 412200）

急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是指各種原因所致的腦部血液供應障礙，導致局部腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死，而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。缺血性卒中是神經(jīng)內(nèi)科的多發(fā)病，約占全部卒中80%，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復發(fā)率高的特點。輕型卒中在臨床上很常見，占所有缺血性卒中患者的50%以上，目前尚無統(tǒng)一定義，多數(shù)根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），以“NIHSS≤5分”作為輕型卒中的定量標準。2015年AHA/ASA關于靜脈溶栓的科學聲明中提出缺血性卒中“致殘性”概念，根據(jù)這一概念輕型卒中分為輕型致殘性和輕型非致殘性卒中。由于其癥狀輕微，一般認為其預后良好，加之溶栓有一定的出血風險。2018年美國最新指南將輕型非致殘性卒中列為溶栓相對禁忌證［1］。中國靜脈溶栓指南提出對發(fā)病 3h內(nèi)的輕型致殘性卒中推薦溶栓治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），而輕型非致殘性卒中謹慎選擇溶栓治療（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）［2］。因此，輕型卒中是否靜脈溶栓治療在臨床上仍存在爭議。

NIHSS評分可以反映神經(jīng)功能缺損程度，但并不能反映全部的神經(jīng)功能，即使NIHSS完全正常，患者仍有可能存在潛在的致殘風險。在臨床上，許多輕型非致殘性卒中癥狀可能進一步進展［3］。研究發(fā)現(xiàn)嚴重的顱內(nèi)外動脈疾病與輕型卒中患者的加重有關，運用多模式影像評估發(fā)現(xiàn)合并顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞的輕型卒中患者容易預后不良［4］。側(cè)枝循環(huán)代償供血的程度對腦梗死患者神經(jīng)功能有重要的影響，如：在供血動脈完全閉塞時，若缺血區(qū)存在良好的側(cè)枝循環(huán)，就不會出現(xiàn)閉塞血管供血區(qū)的全部梗塞。良好的側(cè)枝循環(huán)可以減少患者發(fā)生腦梗死的風險，增加低灌注區(qū)的血供，保護腦組織，使腦梗死面積減少，改善預后［5］。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2018年10月～2020年8月在我湖南師范大學附屬湘東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的輕型缺血性卒中患者136例。根據(jù)是否靜脈溶栓治療，分成溶栓組54例，未溶栓組82例。運用傾向性評分匹配法進行統(tǒng)計學分析，兩組在治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料有統(tǒng)計學差異（P<0.05），不具有可比性；重新匹配后，分成溶栓組36例，未溶栓組36例，兩組在年齡、性別、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、房顫、吸煙史以及治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料均無明顯差異（P>0.05），具有可比性，其中男52例，女20例，平均年齡（65.59±10.27）歲，對最終納入患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：⑴年齡＞18歲；⑵發(fā)病到接受治療在4.5小時內(nèi)；⑶神經(jīng)功能缺損癥狀和體征持續(xù)時間超過1小時；⑷NIHSS評分≤5分，NIHSS每項得分為0或1，意識項為0分；⑸符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標準，頭顱CT排除顱內(nèi)出血，無早期大面積梗塞表現(xiàn)；⑹患者家屬簽署知情同意書；排除標準：⑴既往有顱內(nèi)出血，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血，近3個月有頭顱外傷史，近3周有胃腸道出血或泌尿系出血，近2周內(nèi)行大的外科手術，近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；⑵近3個月有心肌梗塞或腦梗塞病史，但腔隙性腦梗塞除外；⑶嚴重的心、腎、肝功能不全；⑷有外傷或活動性出血；⑸口服抗凝藥，INR＞1.5，48小時內(nèi)接受過肝素治療；⑹血小板計數(shù)＜100×109/L，血糖＜2.7mmol/L；⑺收縮壓＞180mmHg，或舒張壓＞100mmHg；⑻不合作。

1.2 治療方法溶栓組：發(fā)病4.5小時內(nèi)給與阿替普酶（rt-PA，德國勃林格英格翰公司），劑量為0.9mg/kg（最大劑量為90mg），先靜脈推注10%，其余1小時內(nèi)滴完。溶栓24小時后復查頭顱CT排除腦出血后，給與阿司匹林100mg/d口服抗血小板聚集；未溶栓組：入院后立即給與阿司匹林等口服抗血小板聚集藥物治療。兩組患者都給與調(diào)脂、改善微循環(huán)、清除氧自由基、腦保護以及康復治療。

1.3 血管影像評估基于64排CT進行頭頸部CTA檢查評估血管。血管狹窄定義為供應梗塞灶所在區(qū)域血流的顱內(nèi)外大血管存在中重度狹窄或閉塞，主要包括頸內(nèi)動脈系統(tǒng)（頸內(nèi)動脈、大腦前動脈、大腦中動脈）和椎基底動脈系統(tǒng)（椎動脈、基底動脈、大腦后動脈），血管狹窄程度分為無狹窄（狹窄程度=0），輕度狹窄（0<狹窄程度<50%）、中重度狹窄（50≤狹窄程度<100%）和閉塞（狹窄程度=100%）。由兩名神經(jīng)科醫(yī)生獨立完成血管評估。根據(jù)CTA檢查結(jié)果，分成無中重度血管狹窄（0≤狹窄程度<50%）和中重度血管狹窄（50≤狹窄程度≤100%）兩個亞組。

1.4 腦側(cè)枝循環(huán)評估基于CTA的最大密度投射重建技術（Maximal Intensity Projection reconstruction，MIP）通過原始數(shù)據(jù)采集，重建圖像，可清晰的看到4級及以上血管，較準確的評估腦血管一、二級側(cè)支形成情況等，常用的有區(qū)域軟腦膜評分（rLMC評分），包括大腦前動脈供血區(qū)、基底節(jié)區(qū)、外側(cè)裂區(qū)和ASPECT分區(qū)的M1-M6，總分共20分，0～10 分為側(cè)支循環(huán)較差，11～16 分為側(cè)支循環(huán)中等，17～20分為側(cè)支循環(huán)良好。依據(jù)側(cè)支循環(huán)形成情況，分為側(cè)枝循環(huán)良好組和側(cè)支循環(huán)不良組。

1.5 療效指標在治療后24小時和7天，對兩組患者進行NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損癥狀，治療后90天采用改良Rankin量表評分（mRS評分）評估患者預后，mRS評分0～2分為預后良好，有輕微或無神經(jīng)功能障礙，可以獨立生活，mRS評分3～6分為預后不良，存在中度或嚴重殘疾，甚至死亡。

1.6 安全性指標比較兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血發(fā)生率，癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）的定義采用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究（SITS-MOST）標準。上述評分均由兩名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生執(zhí)行。

1.7 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和上下四分位數(shù)M（Q1，Q3）］描述，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率［n（%）］描述，行χ2檢驗或費希爾精確檢驗，統(tǒng)計學顯著性水平定為雙側(cè)檢驗。傾向性評分匹配采用1：1最鄰近匹配法進行匹配，卡鉗值取0.2。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線指標比較運用傾向性評分匹配法進行分析，匹配前，兩組在治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料有統(tǒng)計學差異（P<0.05），不具有可比性；重新匹配后，分成溶栓組36例，未溶栓組36例，兩組在年齡、性別、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、房顫、吸煙史以及治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料均無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

表1 溶栓組和非溶栓組基線資料比較

2.2 靜脈溶栓組和非溶栓組治療后24小時和7天NIHSS評分比較兩組治療前NIHSS評分無統(tǒng)計學差異；治療后24小時溶栓組NIHSS評分為（1.72±0.27），未溶栓組NIHSS評分為（3.33±0.29）；治療后7天溶栓組NIHSS評分為（1.03±0.26）；未溶栓組NIHSS評分為（2.69±0.35）。溶栓組治療后神經(jīng)功能改善較未溶栓組更明顯，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表2。

表2 溶栓組和非溶栓組治療后24小時和7天NIHSS評分比較

2.3 靜脈溶栓組和非溶栓組治療后90天預后比較90天后隨訪預后良好（mRS評分0～2分）溶栓組29例（80.6%），未溶栓組21例（58.3%）；預后不良（mRS評分3～6分）溶栓組7例（19.4%），而未溶栓組15例（41.7%）。溶栓組治療后90天預后良好比例較未溶栓組更高，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 溶栓組和非溶栓組治療后90天mRS評分比較

2.4 靜脈溶栓組和非溶栓組癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血的發(fā)生率比較溶栓組和未溶栓組治療后均無癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血事件發(fā)生。

2.5 中重度血管狹窄組和無中重度血管狹窄組靜脈溶栓與預后良好的關系根據(jù)CTA檢查結(jié)果，分成中重度血管狹窄（50≤狹窄程度≤100%）和無中重度血管狹窄（0≤狹窄程度<50%）兩個組。中重度狹窄組靜脈溶栓的預后良好比例為75%，未靜脈溶栓組的預后良好比例為30.8%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而無中重度狹窄組靜脈溶栓的預后良好比例為85%，未靜脈溶栓組的預后良好比例為73.9%，差異不明顯（P>0.05）。這說明伴有中重度血管狹窄的輕型卒中患者靜脈溶栓獲益明顯，見表4。

表4 中重度狹窄組和無中重度狹窄組靜脈溶栓與預后良好的關系

2.6 側(cè)枝循環(huán)良好和側(cè)枝循環(huán)不良組靜脈溶栓與預后良好的關系依據(jù)CTA進行區(qū)域軟腦膜評分（rLMC評分）評估側(cè)支循環(huán)形成情況，分為側(cè)枝循環(huán)良好組和側(cè)支循環(huán)不良組。側(cè)枝循環(huán)不良組靜脈溶栓的預后良好比例為84.6%，未靜脈溶栓組的預后良好比例為26.7%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而側(cè)枝循環(huán)良好組靜脈溶栓的預后良好比例為78.3%，未靜脈溶栓組的預后良好比例為81.0%，差異無顯著性（P>0.05）。這說明側(cè)枝循環(huán)不良的患者更能從靜脈溶栓中獲益，見表5。

表5 側(cè)枝循環(huán)良好組和側(cè)枝循環(huán)不良組靜脈溶栓與預后良好的關系

3 討論

輕型卒中主要指神經(jīng)功能缺損程度輕的一類缺血性卒中，被認為臨床癥狀輕、不具有致殘傾向，但有研究顯示盡管患者早期臨床表現(xiàn)輕，因治療“不積極”可導致神經(jīng)功能惡化、癥狀復發(fā)甚至殘疾，所以輕型卒中不等于“安全”，其早期治療方案的選擇對預后至關重要［6］。有臨床試驗表明輕型卒中進行靜脈溶栓具有良好的臨床療效和遠期預后［7］，IST-3的亞組分析結(jié)果也證明了輕型卒中患者靜脈溶栓的安全性和有效性［8］。本研究中，溶栓組治療后24小時和7天神經(jīng)功能改善明顯優(yōu)于未溶栓組，溶栓組3個月后良好預后比例也明顯高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計學意義，且無癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血事件發(fā)生。這表明靜脈溶栓治療能夠有效改善輕型卒中患者的神經(jīng)功能和遠期預后，且不會增加出血不良事件風險，提示輕型卒中溶栓治療是有效和安全的。

既往研究發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)外大血管問題的腦梗塞患者容易進展，嚴重血管狹窄或閉塞是輕型卒中患者神經(jīng)功能惡化的主要原因之一［9］。嚴重血管狹窄與非嚴重血管狹窄的輕型卒中患者相比，更能從靜脈溶栓中獲益，包括CTA在內(nèi)的多模式影像檢查可用于識別高危輕型卒中患者［10］。本研究也表明，伴有顱內(nèi)外血管嚴重狹窄的輕型卒中患者從靜脈溶栓中獲益更明顯。

許多研究已經(jīng)證實了腦側(cè)枝循環(huán)對于缺血性腦卒中結(jié)局的重要性，側(cè)枝血流在腦組織缺血的病理生理學中起著關鍵作用［11］。充足的側(cè)枝循環(huán)可維持缺血半暗帶，防止梗死核心區(qū)擴大，有助于延長灌注維持時間，軟腦膜側(cè)枝評分與梗死體積密切相關，側(cè)枝評分越高，梗死體積越小［12］。而側(cè)枝循環(huán)不足與預后不良有關，可增加出血轉(zhuǎn)化率，并導致再灌注損傷［13］。本研究表明，側(cè)枝循環(huán)不良患者靜脈溶栓的預后良好比例較未溶栓有明顯提高，說明側(cè)枝循環(huán)不良的輕型卒中患者更能從靜脈溶栓治療中獲益。

輕型卒中應用靜脈溶栓治療能夠有效減輕神經(jīng)功能缺損癥狀，顯著改善臨床預后，且不會增加癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血的風險，安全有效。基于頭頸CTA進行顱內(nèi)外血管和側(cè)枝循環(huán)的影像學評估，快捷方便，有助于判斷輕型卒中的臨床轉(zhuǎn)歸，為輕型卒中的靜脈溶栓治療決策提供指導。對于伴有顱內(nèi)外血管中重度狹窄或側(cè)枝循環(huán)不良的患者更能從靜脈溶栓治療中獲益，而無顱內(nèi)外血管狹窄和側(cè)枝循環(huán)良好的患者靜脈溶栓的獲益尚不明確。

本研究為回顧性研究，輕型卒中選擇靜脈溶栓治療也不是隨機的，雖然經(jīng)過傾向性評分匹配減少了這些偏差和混雜因素的影響，仍需大樣本的臨床試驗進一步證實。