凝血纖溶等指標(biāo)對(duì)老年腦白質(zhì)疏松癥發(fā)生的預(yù)測(cè)效果①

顧媛媛

(鄭州市第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

腦白質(zhì)疏松癥(Leukoaraiosis，LA)是一種基于影像學(xué)結(jié)果的專業(yè)診斷術(shù)語，也稱為腦白質(zhì)損害，指在影像學(xué)檢查上可發(fā)現(xiàn)病人的皮質(zhì)下區(qū)或腦室周圍的腦白質(zhì)出現(xiàn)斑片/點(diǎn)狀的異常現(xiàn)象，CT上可見病變的腦白質(zhì)有低密度影，MRI的T2加權(quán)像為高信號(hào)，T1加權(quán)像則多為低信號(hào)，好發(fā)于老年人，尤其是合并高血壓、糖尿病等有心血管疾病的老年者，其多存在腦部低灌注的狀況[1]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，LA在老年人群中的檢出率逐年升高[2]，大量研究表明LA與老年人的認(rèn)知功能、情感障礙、卒中的發(fā)生或復(fù)發(fā)有關(guān)，從而影響了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，故探索老年人群中LA發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)其早期診治有重要意義。以往相關(guān)的因素研究主要集中在年齡、病史、肝腎功能指標(biāo)等，對(duì)凝血纖溶指標(biāo)與老年LA兩者的關(guān)系研究較少。本研究回顧性分析了于我院神經(jīng)內(nèi)科就診的150例老年人的臨床資料，旨在探討凝血纖溶指標(biāo)對(duì)老年LA發(fā)生的預(yù)測(cè)效果，為LA的早期診治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015-01～2018-12于鄭州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的150例老年人為研究對(duì)象，其中男77例，女73例，年齡65～86歲，平均(70.1±4.9)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均行頭部CT和MRI檢查(包括括T1、T2加權(quán)像、矢狀面T2加權(quán)圖像及彌散加權(quán)成像)；(2)年齡≥65歲；(3)均行凝血纖溶指標(biāo)的檢測(cè)，臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、帕金森癥、多發(fā)性硬化、癲癇、腦積水、顱內(nèi)感染等LA以外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；(2)合并嚴(yán)重的肝、心、腎、肺等器官功能不全或惡性腫瘤；(3)合并各種血液系統(tǒng)疾病或服用影響抗血小板藥、抗凝藥等任何影響凝血纖溶功能的藥物。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集

收集并記錄所有研究對(duì)象的基線資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、文化程度、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)病史，吸煙史定義為平均>10支/d，連續(xù)5年以上；飲酒史定義為平均>100g/d，連續(xù)5年以上。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

采集所有研究對(duì)象的清晨空腹肘靜脈血5mL，分離血漿后存放在-80℃中待測(cè)。采用貝克曼庫爾特AU680自動(dòng)生化分析儀來檢測(cè)所有研究對(duì)象的總甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、糖化血糖蛋白(HbAlc)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)等生化指標(biāo)。采用庫貝爾MC-300血常規(guī)分析儀檢測(cè)血小板(PLT)等血常規(guī)。采用STA-R全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(DD)、血管性血友病因子(vWF)等凝血纖溶指標(biāo)。

1.2.3 LA的診斷標(biāo)準(zhǔn)

LA的診斷：CT示腦室周圍白質(zhì)或半卵圓中心出現(xiàn)大致對(duì)稱的斑片狀/彌漫性的低密度灶，可呈“月暈狀”，且在MRI的T1加權(quán)像為低信號(hào)，T2加權(quán)像及液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列為高信號(hào)[3]。據(jù)此將所有研究對(duì)象分為LA組和非LA組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

全部研究對(duì)象中有69例符合LA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生率為46.0%，歸為LA組，其余81例歸為對(duì)照組。結(jié)果表明，LA組的吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組的基線資料比較[n(%)]

2.2 兩組生化指標(biāo)比較

結(jié)果表明，LA組的HDL-C、Alb、FPG、UA、Hcy等顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組的生化指標(biāo)比較

2.3 兩組血常規(guī)與凝血纖溶指標(biāo)比較

結(jié)果表明，LA組的PT、TT、Fib、DD、vWF等均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組的血常規(guī)與凝血纖溶指標(biāo)比較

2.4 多因素logistic回歸分析

考慮到樣本量尤其是陽性樣本量較少，將若干影響作用已知/臨床共識(shí)的或次要的的指標(biāo)剔除，不納入回歸。回歸結(jié)果提示：有高血壓史、Hcy高水平、Fib高水平、DD高水平均是老年人發(fā)生LA的危險(xiǎn)影響因素(OR>1)。見表4。

表4 多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.5 Fib和DD兩指標(biāo)對(duì)LA的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值分析

以LA組為陽性樣本，對(duì)照組為陰性樣本，建立ROC(receiver operation characteristic，接收者工作特征曲線)診斷分析模型。該兩指標(biāo)均為連續(xù)數(shù)值性資料，參考臨床實(shí)踐劃分成7～10個(gè)組段。經(jīng)ROC分析知：該兩指標(biāo)具有較高的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，ROC-AUC分別為0.731、0.764。在其理論閾值點(diǎn)處，敏感度和特異度均高于0.7，見表5，ROC分析曲線見圖1。

表5 Fib與DD水平預(yù)測(cè)診斷LA發(fā)生的ROC分析

圖1 ROC曲線

3 討論

LA作為一個(gè)近年來越來越受到重視的影像學(xué)診斷，具體發(fā)病機(jī)制仍然不明，可能與腦白質(zhì)的長期、慢性缺血有關(guān)，病變常累及腦室周圍與深部的白質(zhì)，這可能是由于該部位的血液供應(yīng)主要來自深穿支動(dòng)脈與皮質(zhì)長髓支，而它們都是終末動(dòng)脈，無豐富的側(cè)枝循環(huán)來補(bǔ)充，容易出現(xiàn)管腔堵塞，引起缺血缺氧，從而損害腦白質(zhì)、誘發(fā)LA，故有心腦血管疾病的老年人是LA的好發(fā)群體，隨著人口的老齡化，LA在臨床上也越來越常見，其能傳遞損害側(cè)腦室的信息，從而引起認(rèn)知功能損害，早期常表現(xiàn)為記憶力、定向力、注意力、計(jì)算力等功能減退，若不盡早開始干預(yù)，則會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。對(duì)此，探討LA發(fā)生的影響因素具有重要意義。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果表明，F(xiàn)ib、DD是老年人發(fā)生LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，即血Fib、DD水平越高，老年人患LA的風(fēng)險(xiǎn)越高，提示凝血纖溶系統(tǒng)的紊亂可能與LA的發(fā)生有關(guān)。Fib是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是纖維蛋白的前體，由三對(duì)多肽鏈組成。在凝血過程中，F(xiàn)ib被凝血酶切除生成的纖維蛋白單體，在鈣離子與ⅩⅢ因子的作用下，纖維蛋白單體通過共價(jià)鍵相連形成穩(wěn)定的不溶性纖維蛋白凝塊。除了參與凝血外，F(xiàn)ib還具有多種功能，如Fib可加強(qiáng)血小板的聚集能力，增加局部的血液黏度，促進(jìn)血栓的形成；Fib還參與了斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，增加內(nèi)皮細(xì)胞趨化單核細(xì)胞的活性，促進(jìn)AS的形成[4]。Wada等[5]研究表明血Fib水平的升高可提高LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)楊映珊等[6]將Binswanger病(BD)患者根據(jù)LA頭顱MRI的表現(xiàn)分為輕度、中度與重度三組，發(fā)現(xiàn)LA嚴(yán)重程度與血Fib、Hcy水平存在正向的等級(jí)相關(guān)關(guān)系，有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示血Fib水平越高，LA程度越重，提示血Fib水平是Binswanger病LA惡化的重要因素，降低Fib水平可能對(duì)延緩LA的病情進(jìn)展有效。該研究團(tuán)隊(duì)還評(píng)估了皮質(zhì)下血管性癡呆(SVD)患者的LA的嚴(yán)重程度，對(duì)患者的腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)影(PVH)程度進(jìn)行半定量分析，表明僅有血Fib水平與SVD患者的PVH程度呈正相關(guān)，提示血Fib水平也能用于評(píng)估SVD患者的LA嚴(yán)重程度[7]。和本研究的ROC分析結(jié)果相一致。

DD是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)臨床上常用的纖溶過程標(biāo)記物，對(duì)于彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、血栓形成等纖溶系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤、妊娠綜合癥等纖溶系統(tǒng)相關(guān)疾病的診治起到重要作用，且其是判斷體內(nèi)血栓前狀態(tài)的關(guān)鍵指標(biāo)，當(dāng)發(fā)生急性腦梗死、急性冠脈綜合征等血栓形成傾向疾病時(shí)，血DD水平顯著升高[8,9]。肖文等[10]研究表明DD、Fib參與了急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程，與病情的進(jìn)展密切相關(guān)，二者做為急時(shí)相反應(yīng)物參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，提示動(dòng)脈粥樣硬化的形成與慢性炎癥反應(yīng)關(guān)系更為密切。黃江玲等[11]表明腦小血管病患者隨著病情的加重，DD水平逐漸升高，血DD水平是腦小血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在一定程度上能預(yù)測(cè)腦小血管病的嚴(yán)重程度。因此血DD水平有可能作為老年人群是否發(fā)生LA的預(yù)測(cè)指標(biāo)/生物標(biāo)志物。本研究的ROC分析也進(jìn)一步證實(shí)其預(yù)測(cè)效能較高。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)高血壓史與Hcy是老年人發(fā)生LA的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即合并高血壓史、高Hcy血癥的老年人發(fā)生LA的風(fēng)險(xiǎn)更高。既往多個(gè)研究[12～14]結(jié)果證實(shí)高血壓是LA發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，兩者關(guān)系密切，且血壓控制效果較差的、病程較長的高血壓人群更容易發(fā)生LA，這可能由于血壓升高能引起血管內(nèi)皮受損，使深穿支動(dòng)脈及其他小動(dòng)脈的血管壁發(fā)生玻璃樣變性，且可通過改變血腦屏障的通透性來影響腦白質(zhì)區(qū)域的靜脈回流，釋放出來的血源性毒素?fù)p害軸鎖細(xì)胞，引起側(cè)腦室的腦白質(zhì)出現(xiàn)缺血性脫髓鞘改變，誘發(fā)LA[15]。以往研究表明Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)有關(guān)，該指標(biāo)明顯升高提示發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高。同時(shí)，國內(nèi)外有多個(gè)研究[16～18]表明血漿Hcy水平是LA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且LA的病情嚴(yán)重程度與血漿Hcy水平呈顯著正相關(guān)，隨著血Hcy水平升高，LA病變逐漸加重。這可能是由于Hcy能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，并通過自身氧化產(chǎn)生氧自由基，削弱了機(jī)體抗氧化保護(hù)機(jī)制，從而損害內(nèi)皮細(xì)胞的功能，抑制機(jī)體缺血性血管的新生，導(dǎo)致缺血缺氧。

綜上所述，高血壓史、Hcy、Fib、DD是老年人發(fā)生LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，檢測(cè)凝血纖溶指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)與診斷LA的輔助措施之一，值得臨床推廣應(yīng)用。