血清IL-18、IL-1β水平與糖尿病腎病患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果的關系①

王浩東

(項城市衛校中西醫結合醫院內科， 河南 項城 466200)

藥物是治療糖尿病腎病(Diabetic ncphropathy，DN)的首選方式，具有簡單、方便、醫藥費低等特點。左卡尼汀聯合厄貝沙坦是臨床常用的藥物治療方案，可一定程度緩解臨床癥狀，但藥物作用有限，且因患者疾病的個體化差異，部分患者效果不明顯，甚至無效，導致疾病仍在進行性發展，嚴重損傷腎臟功能[1,2]。因此，應盡早評定左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療DN的效果，為臨床調整治療計劃提供依據。近年來，許多研究表明DN的發生及進展和細胞因子介導的炎癥反應密切相關。而白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-1β(IL-1β)是炎癥介質和免疫調節因子，在血管內皮細胞的發生、調控方面起著重要作用，但和DN發生、發展之間是否有關，研究尚未明確[3]。基于此，本研究旨在探討血清IL-18、IL-1β水平與DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經醫學倫理委員會批準，回顧性分析我院2019-11～2020-09收治的93例DN患者。(1)納入標準：①符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[4]中DN診斷標準；②臨床資料完整。(2)排除標準：①伴有惡性病變；②合并其他腎臟疾病，如尿毒癥；③伴有自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡。

1.2 方法

1.2.1 治療效果評定：治療8周結束時治療效果根據《糖尿病腎病診斷，辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[5]中相關標準制定。顯效：臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率降至正常或下降程度>1/2，血糖、糖化血紅蛋白下降1/3或恢復正常，24h尿蛋白定量下降程度>1/2，腎功能正常。有效：臨床癥狀較治療前好轉；尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血紅蛋白有所下降，但不足顯效標準，24h尿間蛋白定量較治療前下降<1/2；腎功能指標正常。無效：臨床癥狀未改善或惡化；實驗室指標無變化或升高。顯效與有效之和為總有效。

1.2.2 血清IL-18、IL-1β水平及基線資料收集方法：(1)記錄所有患者血清IL-18、IL-1β水平。檢測方法如下：采集患者清晨7點空腹靜脈血5mL，進行1500r/min速度離心處理5min后取血清，并保存于-20℃中待檢測。使用全自動生化分析儀(日本Olympus，型號UA5421)，采用酶聯免疫吸附法檢測IL-18、IL-1β水平。(2)記錄所有患者年齡、性別及病程。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果情況

治療8周結束時，93例DN患者中有效82例(88.17%)；無效11例(11.83%)。

2.2 基線資料和血清IL-18、IL-1β水平

兩組性別、年齡及病程相比，差異無統計學意義(P>0.05)；有效組血清IL-18、IL-1β水平較無效組高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同治療效果患者基線資料和血清IL-18、IL-1β水平對比

2.3 血清IL-18、IL-1β與DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果的關系

將DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果作為因變量(1=無效，0=有效)，血清IL-18、IL-1β水平為自變量，經Logistic回歸分析可得，血清IL-18、IL-1β水平高與DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療無效有關(OR>1，P<0.05)，見表2。

表2 血清IL-18、IL-1β與DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果的關系

3 討論

DN是糖尿病的重要微血管并發癥之一，也是致殘、致死的重要原因。目前臨床尚未明確DN的發病機制，多實施藥物治療。左卡尼汀是一種促進新陳代謝的物質，常用于慢性腎衰竭的治療。厄貝沙坦是血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，具有擴張腎小球的出球小動脈的作用，能夠減輕腎小球囊內壓，進而達到保護腎臟的效果[6]。但DN患者可能會因各種因素造成治療效果不一，降低治療效果，加速腎衰竭進展，嚴重可致死。本研究結果顯示，經左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療8周后，93例DN患者中有效占比88.17%，無效占比11.83%，表明DN患者經卡尼汀聯合厄貝沙坦治療后仍存在無效情況。因此，臨床應盡早尋找無效相關因素，以為臨床制定新治療方案提供依據。

IL-18的產生具有多源性，主要由活化的單核細胞、NK細胞以及巨噬細胞產生，在正常生理情況下，部分腸上皮細胞、T細胞、腎小管上皮細胞、星狀膠質細胞及小膠質細胞等也可表達IL-18[7]。IL-1β是由腎系膜合成釋放且在腎小球中同時存在，可激活系膜細胞，加快細胞外基質等產物，可加重腎臟損害程度。IL-18、IL-1β均是機體重要的細胞因子，具有多種生物學效應，參與機體炎癥病變的多方面病理變化。本研究結果顯示，有效組血清IL-18、IL-1β水平較無效組高，且經Logistic回歸分析可得，血清IL-18、IL-1β水平高與DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療無效有關，表明血清IL-18、IL-1β水平和DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果密切相關。分析其原因在于，IL-18是強有力的炎癥因子，可激活單核巨噬細胞，進而誘導炎性因子IL-6表達和釋放，加重局部炎癥反應，其水平越多，說明腎小管炎癥反應越嚴重，此時腎損傷則越嚴重。且IL-18是目前臨床發現最強烈的γ干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)的誘生因子，可促進白介素-1(Interleukin-1，IL-1)產生，同時可上調內皮細胞中細胞間黏附因子1的表達，增強血管內皮細胞通透性，刺激腎小球系膜細胞以及成纖維細胞增殖，刺激一氧化氮等細胞毒效應因子的產生，改變腎小球血流動力學，加重腎臟損傷。由此可見，IL-18水平和腎損傷密切相關，IL-18升高，表明腎功能損害程度越深，進一步加重病變程度風險，增加治療難度，繼而增加治療無效風險。IL-1β可促進胰島β細胞的NO生成以及細胞凋亡，進而對β細胞可產生選擇性破壞，誘發胰島素抵抗。胰島素抵抗出現時，可加重高胰島素血癥，使血壓的鈉敏感性增加，腎小球內壓力增高，進而導致尿白蛋白增多，增加腎臟損傷程度，影響治療效果。同時胰島素抵抗可增強腎小球系膜細胞，從而促進細胞增生，降低腎小球功能，加大治療難度，降低治療效果。綜上所述，血清IL-18、IL-1β水平和DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療效果密切相關，血清IL-18、IL-1β水平高是DN患者左卡尼汀聯合厄貝沙坦治療無效的風險因子。