臨床藥師在危重癥患者藥品不良反應監測中的作用

薛曉燕，張京晶，王莉英

常州市第一人民醫院 藥學部，常州 213003

筆者作為本院ICU 的臨床藥師，在重癥醫學科與急診病房參與臨床查房工作，在遇到藥品不良事件（ADE）時，協助醫生分析并判斷是否為藥品不良反應（ADR），追蹤潛在的可疑藥物并予以妥善處置，對臨床診療起到了積極的作用。

1 ADR 監測概況

2019 年～2020 年2 季度本院ICU、急診病房、急診搶救室共上報ADR 89 例，見表1。

表1 2019～2020 年第2 季度ADR 發生情況

在ICU 上報ADR 17 例，其中16 例為靜脈給藥方式，15 例為抗菌藥物引起；在急診病房上報ADR 9 例，均為靜脈給藥，其中4 例是抗蝮蛇毒血清引起，3 例由抗菌藥物引起；急診搶救室共上報ADR 63 例，均為靜脈給藥，其中46 例由抗菌藥物引起，4 例由抗病毒藥物引起。

2 典型病例分析

2.1 亞胺培南西司他丁引起抽搐

2.1.1 病例1 患者，男，48 歲，因 “反復胸悶10天”收住本院心內科，診斷為：病毒性心肌炎、急性下呼吸道感染。患者心率快，血壓低，氧飽和度低，心超示EF 值低，心功能差，轉入ICU 行體外膜肺氧合（ECMO）治療。患者血常規示：WBC 15.73×109/L，N% 92.20%，病情危重，需持續ECMO 治療，如出現感染加重、膿毒血癥，死亡風險極高。

予亞胺培南西司他丁鈉（泰能，默沙東制藥，批號R030022）1.0 g ivgtt q8h+達托霉素1.0 g ivgtt qd 抗感染。入院第4 天（d4），患者膀胱溫37.4 ℃，血常規示：WBC 4.85×109/L，N% 80.90%。患者出現寒顫，d5～d7 也有類似癥狀發生。

醫生與臨床藥師一起探討原因。首先需區分患者的癥狀是寒顫還是抽搐。寒顫一般伴隨細菌入血的過程，提示感染加重；但患者體溫正常，血象及相關炎癥指標未升高。考慮為肌肉痙攣、抽搐，臨床藥師分析為藥物性因素。

2.1.2 藥物因素分析

在亞胺培南西司他丁1 g q8h 用藥2 天后，患者開始出現寒顫，發生于用藥過程中和用藥結束短時間內。抽搐、肌肉痙攣、癲癇樣發作為亞胺培南西司他丁已知的藥物不良反應，因此考慮其ADR 相關性大。另外，患者肌酐輕度升高117 μmol·L-1，體重64 kg，肌酐清除率約50 mL·min-1，該患者用藥量可能偏大。

該藥說明書中提到，與其他β-內酰胺類抗生素一樣。有報道稱，本品可引起中樞神經系統的副作用，如肌陣攣、精神錯亂或癲癇發作等，尤其當使用劑量超過了根據患者體重和腎功能狀態所推薦的劑量時，可能會發生藥物蓄積。該藥不良反應調查指出[1]，神經系統損害占總ADR 的37.25%～45.83%，主要臨床表現為抽搐、癲癇、肌肉痙攣、驚厥、精神障礙等。Meta 分析示[2]，碳青霉烯類抗生素發生癲癇的風險明顯高于非碳青霉烯類抗生素，而且發生癲癇的風險最高的是亞胺培南，最低的是多利培南。該藥發生神經系統不良反應的危險因素[3]：高齡、低體質量、有神經系統疾病的病史以及腎功能減退等。

藥師建議醫生停用亞胺培南西司他丁，并要求抽取血樣監測血藥濃度。其余合并用藥如達托霉素、乙酰半胱氨酸、烏司他丁、胸腺肽、磷酸肌酸鈉、人血白蛋白等均無此類不良反應報道；也未觀察到與肌肉抽搐發作合理的時間關系。

2.1.3 患者轉歸 醫生認同亞胺培南西司他丁引起的肌肉痙攣、抽搐的判斷，予以停用，患者癥狀緩解，未再發作。亞胺培南西司他丁血藥濃度監測回報：谷濃度1.01 μmol·L-1，峰濃度69.7 μmol·L-1。峰濃度過高，進一步證實其引發了抽搐。ECMO 治療一周后撤離，患者轉回心內科治療好轉后出院。

2.2 莫西沙星致肌紅蛋白升高

2.2.1 病例2 患者，男，64 歲，因“乏力、納差3天”收住本院ICU，診斷為：糖尿病性酮癥酸中毒、肺部感染、高血壓、慢性腎衰竭。給予哌拉西林他唑巴坦4.5 g ivgtt q6h 抗感染，第3 天患者仍發熱，血象及PCT 進行性升高。予鹽酸莫西沙星注射液（舒倍達，成都天臺山制藥，批號181107）0.4 g ivgtt qd+卡泊芬凈50 mg ivgtt qd 抗感染。用藥前（d2）生化檢驗報告示：肌紅蛋白208.1ng·mL-1；d3 為222.5ng·mL-1，d4 為3796.1 ng·mL-1。患者出現肌紅蛋白進行性升高，其他指標未見明顯異常，予床旁持續腎臟替代治療（CRRT）降肌紅蛋白。

2.2.2 藥物因素分析 患者d3 新加藥物莫西沙星與卡泊芬凈，在這之前患者的肌紅蛋白水平正常，d4 陡然增高，藥物性因素可疑。已有報道顯示，有些藥物的使用可引起肌紅蛋白升高，如他汀類[4]、洛索洛芬[5]等。卡泊芬凈說明書與文獻未載相關不良反應，在臨床使用較長時間未發現引起肌紅蛋白升高。所使用的莫西沙星與左氧氟沙星同屬于喹諾酮類藥物，并有已知的肌腱炎和肌腱斷裂等不良反應，因此考慮莫西沙星引起肌紅蛋白升高的可能性大，藥師建議醫生停用。

2.2.3 患者轉歸 d7 停用鹽酸莫西沙星注射液，并停用CRRT，d8 生化檢驗報告示患者肌紅蛋白345.3 ng·mL-1，停藥后該項水平未再升高。藥師上報為莫西沙星的新的ADR（藥品說明書中未載明）。

2.3 泮托拉唑致粒細胞減少

2.3.1 病例3 患者，男，80 歲，因“氣喘一天”收住本院急診病房，診斷為：肺部感染、高血壓、老年性癡呆、貧血。予注射用泮托拉唑鈉（富詩坦，南京長澳制藥，批號70503）40 mg ivgtt qd 護胃，氨溴索30 mg ivgtt bid 化痰，低分子肝素鈣注射液0.4 mL 皮下qd抗凝。第3 天患者T 36.5 ℃，血常規示：WBC 6.83×109/L，N 4.50×109/L；D4 T 37.1 ℃，WBC 4.85×109/L，N 3.14×109/L；D5 T 37.5 ℃，WBC 3.88×109/L，N 1.71×109/L。

2.3.2 藥物因素分析 患者肺部感染，體溫有所升高，白細胞、中性粒細胞不升卻持續降低，不符合感染時的血常規表現，故藥物性因素不能排除。患者所用藥物較清晰，需注意的是雖然PPI 制劑在臨床廣泛使用，安全性較好；但不能忽視其不良反應，其中泮托拉唑說明書提及到可致粒細胞降低等。也有報道稱，泮托拉唑靜滴可致白細胞、中性粒細胞減少，發生率15%[6]。因此，藥師考慮該品引起的粒細胞減少的可能性大，建議醫生停用。

2.3.3 患者轉歸 醫生采納藥師意見，于d5 停用泮托拉唑，d7 復查血常規示：WBC 11.39×109/L，N 9.24×109/L，白細胞、中性粒細胞計數明顯回升。

2.4 更昔洛韋致失眠、神志異常

2.4.1 病例4 患者，男，86 歲，因 “發熱咳嗽10天”收住本院急診病房，診斷：肺部感染、心功能不全、冠狀動脈搭橋術后狀態。予頭孢地嗪2 g ivgtt q12h+帕拉米韋0.3 g ivgtt qd，但治療效果不佳；調整為莫西沙星0.4 g ivgtt qd 抗感染，患者咳嗽咳痰癥狀減輕，體溫及炎癥指標均下降，提示治療有效。1 周后予停用莫西沙星。停藥后患者體溫逐漸升高至38.3 ℃，CRP 49.8 mg·L-1，PCT 0.74 ng·mL-1，較前升高，患者肌酐維持在130 μmol·L-1水平。經會診考慮，可能存在繼發細菌感染，病毒感染不能排除。完善血+痰標本基因學檢測，CMV、EB 病毒檢測，留取痰培養，并予莫西沙星0.4 g ivgtt qd+比阿培南0.3 g ivgtt q12h+更昔洛韋200 mg ivgtt qd 抗感染。當天晚上，患者出現夜間失眠、言語混亂等癥狀。

2.4.2 藥物因素分析 臨床藥師分析藥物性因素，上述3 個抗感染藥物均有可能引起精神癥狀，聯用后更易出現此ADR：①患者先前使用莫西沙星一周，未發生類似中樞神經癥狀。新加的比阿培南有肌陣攣、精神錯亂的ADR，但不常見。更昔洛韋中樞神經不良反應常見，其說明書示發生率約5%，如失眠、夢境異常等；另有文獻報道，更昔洛韋可引起精神異常，在停藥后可自行緩解[7]。②患者病毒依據不足，已做檢測，建議先停用更昔洛韋，待結果出來后再考慮是否確需抗病毒用藥。③若患者中樞神經癥狀仍不緩解，再停用比阿培南，改頭孢哌酮舒巴坦抗感染。該患者青霉素過敏，建議以頭孢哌酮舒巴坦原液做皮試后，再決定是否可用。

2.4.3 患者轉歸 醫生采納臨床藥師意見，予停用更昔洛韋，繼觀患者病情與精神變化。停藥當天患者失眠情況有所改善，神志較前好轉，約數日漸好，考慮更昔洛韋所致ADR 可能性大。后未再出現異常。

3 小 結

結合本院ICU 與急診搶救室的ADR 上報比例，可以看出抗菌藥物引起的ADR 占了相當大的比例，分別占88.2%和73.0%，其中一個原因是抗菌藥物在這兩個部門使用率較高，提醒臨床予以關注。急診病房上報的ADR 由抗蝮蛇毒血清引起的占比為44.4%，在醫院里常見患者被蝮蛇咬傷，使用抗蝮蛇毒血清救治，提醒臨床使用該藥時應關注其引起的過敏性休克及血清病等不良反應。

臨床藥師在協助醫生判斷藥物不良反應之前，先要了解患者的病情，所出現的不良事件是否能用患者的病情變化來解釋，再進一步分析是否為藥物性因素。一般而言，藥物的使用與ADR 有時間上的相關性，部分可以通過查閱藥品說明書、文獻資料來佐證；對于部分未知的，需要根據患者的用藥情況來推斷。對懷疑藥物予以停用，通常在停用相關藥物后患者病情能夠緩解，可判斷為很可能；若再次應用相關藥物，相同ADR 再次發生，則判斷為肯定；但臨床上極少會重新使用。另外，對于有條件做血藥濃度監測的，應盡可能行TDM，因患者個體差異會使得相同劑量的藥物、在不同患者間血藥濃度變化大，如A 型不良反應（量變型異常）與藥物濃度呈正相關，藥物濃度明顯升高時容易發生。

做好ADR 監測工作是醫務工作者應盡的職責和義務，本著“可疑即報”原則，對ADE 進行監測。危重癥患者病情復雜、治療藥物較多，臨床藥師常規開展ADR 監測能對其藥物治療過程起到保駕護航的作用，大大提升藥物治療的有效性與安全性。