PASS 系統對鈣調磷酸酶抑制劑處方監測結果分析及改進措施*

馬祝悅，顧 婕，袁紅宇

南京醫科大學第一附屬醫院，南京 210008

鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）環孢素和他克莫司臨床應用廣泛，用于器官移植、自身免疫性疾病、皮膚病等的療效較好，能顯著改善患者的生活質量和長期存活率[1]。但是其治療窗窄，個體差異大，相互作用多，長期用藥有不良反應的風險，如何對其進行風險防控宜引起臨床高度重視[2]。根據《醫療機構處方審核規范》規定，藥師是處方審核的第一負責人，未經審核通過的處方不得調配[3]。為此，本院于2019 年3 月引進PASS 合理用藥監測系統，該系統審核規則全面且支持個性化設置。現對門診CNI 處方的審核結果進行分析，為前置審核工作的改進提供參考。

1 資料與方法

收集本院2019 年4 月至2020 年6 月門診CNI處方，篩選出經PASS 合理用藥監測系統審核判定為不合理的處方。本院現有CNI 品種：環孢素軟膠囊，規格為25 mg×50 粒；他克莫司膠囊，規格兩種，為1 mg×50 粒、0.5 mg×50 粒。

利用Excel 軟件匯總數據，Graphpad Prism 軟件作圖，對CNI 不合理處方進行統計分析。

2 結果

2.1 CNI 處方合理率

CNI 處方每月合理率見圖1。2019 年4 月和2019年5 月處方合理率稍低，2019 年7 月后處方合理率明顯上升，均高于96%，平均處方合理率達95.05%。

圖1 2019.05～2020.06 CNI 處方合理率

2.2 CNI 不合理處方匯總

PASS 合理用藥監測系統共審核CNI 處方21869 張，不合理處方1082 張，涉及重復用藥598張，劑量范圍138 張，藥物禁忌癥229 張，相互作用100 張，妊娠用藥12 張，兒童用藥5 張。見表1。

表1 本院2019.04～2020.06 CNI 不合理處方匯總表

3 討論

3.1 對本院應用PASS 檢測CNI 的成效分析

由圖1 可知，2019 年4 月、5 月CNI 處方合理率分別為83.06%、82.78%，2019 年7 月開始，處方合理率明顯上升。引進PASS 合理用藥監測軟件后，花費兩個月的時間對系統審核不合理問題進行收集，經臨床藥師與醫師就不合理處方問題溝通后，于2019 年6 月開始由專職審方藥師對系統審核不合理處方進行人工審核，判定必須修改/雙簽通過/通過，使CNI 處方不合理率大大降低，成果顯著。

由表1 可知,重復用藥問題自2019 年11 月后未再出現，參考2019 年4 月、5 月的不合理問題數據，發現僅他克莫司出現重復用藥問題，分別占當月不合理處方的85.11%、85.29%。這與本院他克莫司的劑型、規格有關。本院他克莫司是膠囊劑型，不可掰開服用，有0.5 mg/片和1 mg/片兩種規格，部分患者服藥劑量是1.5 mg bid po，醫師會開立兩種規格配成1.5 mg，方便患者服藥，如此系統審核時會警示：重復用藥。鑒于他克莫司重復用藥問題是臨床治療方案需要、且受劑型限制，于2019 年11 月屏蔽他克莫司重復用藥審查規則，此后不再出現。

PASS 系統可智慧地監控和干預不合理用藥情況，促進臨床用藥的規范化、科學性、合理性和安全性[4]；但是使用后發現，該系統適用性差，部分規則設置不合理且參考范圍窄、無效警示多、警示內容不適宜、人工審核工作量大，這些都不利于審方工作的開展，需要對其審核規則進行優化，不斷完善。

3.2 PASS 系統審核不合理處方舉例

3.2.1 劑量范圍 此類不合理處方多為醫師誤開或多開藥，表現在：①給藥頻次紅燈警示，如開具tid 用法；②單次劑量過大、黑燈警告，如他克莫司100 mg bid。

3.2.2 藥物禁忌癥 此類不合理處方均為紅燈警示，主要是診斷中既有適應癥又有禁忌癥。如患者診斷“類風濕關節炎，腎功能不全”或“急性白血病伴緩解、骨髓移植術后”，系統警示：“惡性腫瘤/腎功能異常時不推薦使用環孢素”。環孢素是預防骨髓移植排斥反應之藥，常用于急性移植物抗宿主的治療[5]，因此骨髓移植術后服用環孢素不應判定為不合理處方。

3.2.3 相互作用 此類不合理處方主要是藥物聯用影響他克莫司代謝，或使其相關毒副反應增強。如患者診斷“腎移植”，西羅莫司聯用他克莫司，系統警示：“他克莫司膠囊與西羅莫司片合用，可導致肝移植患者出現移植失敗……故不推薦肝移植和心臟移植患者合用，肺移植患者合用時應注意臨床監測”。警示內容機械性復制、且與腎移植診斷不相符。西羅莫司說明書中提示與CNI 聯用，有可能增加CNI 誘發溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減少性紫癜/血栓性微血管病的風險；但有文獻研究表明，西羅莫司聯合CNI 治療腎移植安全有效。對此還需更多研究驗證[6,7]。

3.2.4 妊娠用藥 此類不合理處方主要是妊娠患者屬特殊人群，說明書中用藥參考偏少，如患者診斷“系統性紅斑狼瘡、妊娠”，系統警示：“環孢素不推薦用于妊娠期婦女”；然而妊娠患者并非絕對禁止使用環孢素，這需要醫師結合患者病情，權衡利弊后確定是否使用，并告知患者可能存在的風險。循證醫學證明，系統性紅斑狼瘡患者妊娠期間使用環孢素可有效控制疾病復發，減少妊娠不良結局[8]。

3.2.5 兒童用藥 此類不合理處方主要是兒童用藥無確切的參考依據，或者是PASS 系統中藥品基礎信息維護有誤。如一9 歲兒童診斷“復發性葡萄膜炎”，醫師開立環孢素，系統警示：“環孢素不推薦用于非移植性適應癥（內源性葡萄膜炎、銀屑病、異位性皮炎）的兒童”。環孢素說明書適應癥中提到，可用于7～70 歲腎功能正常、伴復發性葡萄膜炎患者，且專家共識推薦可用于葡萄膜炎患兒的治療[9]。

3.3 改進措施

3.3.1 擴大PASS 系統規則參考范圍 PASS 系統審核規則基本源于藥品說明書，而說明書更新落后于臨床實踐，臨床常出現超說明書用藥[10]，導致系統審核規則適用性不高。為了提高其適用性，需將常用書籍、指南、共識、規范、專業數據庫納入系統規則參考范圍。由于參考不同的內容會出現標準不統一的情況，需要組織專家進行評審后確定規則標準，用于PASS 審核規則的刪除/修改/增加。

3.3.2 設置超極量自動攔截 因為CNI 個體化差異較大，部分患者服用的劑量略高于說明書的常用量，可根據適應癥設置極量，若醫師開立劑量超過極量，系統會自動攔截。

3.3.3 禁忌癥分類 在PASS 系統規則中，說明書提到的禁忌癥都須藥師審核，應將禁忌癥分為白名單、相對禁忌癥和絕對禁忌癥，通過繪制樹狀圖制定規則。如將腎病綜合征的腎功能不全、骨髓移植術后的急性白血病伴緩解設為禁忌癥白名單，減少無效警示。絕對禁忌癥需經藥師審核；相對禁忌癥只在醫師端提示之。

3.3.4 相互作用分級 查詢專著、數據庫、文獻等，知曉藥物作用機制，評估作用程度、文獻質量及臨床意義并分級。按相互作用程度，C 級設置橙燈僅在醫師端提醒，D 級設置紅燈提交藥師審核警示，X 級設置黑燈警告自動攔截[11]。見圖2。

圖2 相互作用規則修改流程圖

3.3.5 建立超說明書用藥管理制度 PASS 系統審核規則主要依據藥品說明書，然而說明書的更新滯后于醫學實踐。特殊人群如兒童、妊娠婦女、老年人涉及倫理學問題，臨床試驗較少，用藥信息缺乏，醫務人員只能通過臨床實踐、權威文獻獲得說明書以外的用法[6,7]。應對特殊人群用藥建立超說明書用藥管理制度，制定審核標準，規范其用藥行為，規避因超說明書用藥導致的風險[12]。

基于秩序：超說明書用藥需要臨床科室先行提交申請，經醫院藥事管理與藥物治療學委員會、醫院倫理委員會評審通過，且在藥學部備案后，方可作為處方審核依據。要對系統規則進行修改：評審不通過的無依據的超說明書用藥可設置黑燈自動攔截；評審不通過、證據不充分的超說明書用藥可設置紅燈警示并提交藥師審核；已備案的僅在醫師端提醒是超說明書用藥。

3.3.6 完善問題描述 有部分用藥問題描述內容冗長或屬無用臨床建議，易導致醫師視覺疲勞，影響正常的醫療流程，若按“作用機制+臨床后果+臨床建議”的模板，簡潔、清晰地傳達處方存在的不合理問題和修改建議，為醫師提供用藥參考，實行快速有效的干預。如腎移植患者處方：西羅莫司聯用他克莫司時，可修改問題描述為：腎移植患者服用西羅莫司和他克莫司的安全性尚存爭議，若聯用則建議使用低劑量他克莫司[10]，同時監測血藥濃度、關注不良反應，必要時停藥或換用其他免疫抑制劑。

3.3.7 增加二次審核邏輯 PASS 系統對醫師修改后的處方不再進行二次審核，會導致部分不合理處方問題被掩蓋，出現假陰性審核結果。需要與電腦工程師溝通，修改當前的審核邏輯算法，將醫師修改后的處方重走合理用藥審查流程，完成閉環管理，減少假陰性處方。見圖3。

圖3 PASS 合理用藥監測系統審核流程

3.3.8 其他 定期更新維護PASS 系統中藥品基本信息，準確、完善的藥品信息是確保系統正常運行的重要前提。成立處方點評小組，對PASS 系統的審核質量進行二次評價，將PASS 監測系統審核、藥師審核以及事后點評三者結合，從不同角度對處方的合理性進行判定，做到事前預防、事中管控、事后點評[13]。同時借助PDCA 循環法不斷完善、維護系統的審核規則[14]，提高其適用性，確保CNI 在臨床應用中的合理性。

4 小 結

PASS 系統可從源頭上對不合理處方進行有效干預，提醒醫師可能存在的用藥風險，提高臨床合理用藥水平，保障患者用藥安全；但是任何一個軟件都不是完美無缺的，需要經過二次開發應用，提高其適用性。

本研究針對本院CNI 處方審核中發現的問題進行分析，并提出合理、可行的改進措施，優化系統審核規則，使其更加適用于臨床，增加醫師對系統的信任與執行力度，規范CNI 在臨床使用的合理性，推動本院處方前置審核工作的良好開展。