肝癌肝切除圍術期的規范化營養藥物治療服務模式的研究*

陳大宇，卞曉潔，劉金春，毛 諒，伏 旭，仇毓東，葛衛紅**

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 1 藥學部；2 肝膽胰中心，南京 210008

肝癌，根據全球癌癥發病率統計，位居所有癌癥中第6 名，其致死率位居所有癌癥第3 名；而我國的肝癌治療則面臨著更大的挑戰，肝癌的發病率高居所有癌癥中的第3 位，致死率則高居第2 位[1]。而肝切除術（Hepatectomy），即肝癌的外科治療，則是現今原發性肝癌患者治療肝癌并獲得長期生存最重要的一種手段之一。然而，考慮到肝臟對于人體代謝功能的重要性，以及肝癌病情的嚴重性、肝臟手術的復雜性與對人體的創傷，對于需要行肝癌肝切除的患者，針對不同病情同樣需要進行精準的個體化圍術期藥物治療。

營養支持治療的重要地位，在外科圍術期主要體現在對圍術期存在營養風險的患者進行營養支持，將對營養導致的術后并發癥、臨床結局有著顯著改善，且已經得到大量研究及指南的支持[2]。

有研究報道稱，癌癥病人的營養風險發生率在39%～68%[2，3]。據統計，每年全球有200 萬癌癥患者死于嚴重的營養不良[4]。癌癥的高代謝狀況和臟器侵犯使患者營養物質損耗增加、合成削弱，甚至可能會出現口腔黏膜炎癥與缺損而導致影響進食；而圍術期癌癥患者因病癥而導致其潛在的出現營養風險，且更容易出現食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等癥狀，影響到患者的預后。在肝癌肝切除患者中，由于手術的特殊部位，對患者全身的代謝、合成功能均會有較大的影響，此時圍術期的營養支持與干預就顯得尤為重要。

在肝切除的圍術期管理中，肝切除術后肝功能的維護和肝再生的促進一直是備受關注的焦點。由于肝臟外科手術與其他普通外科手術不同，患者往往合并肝硬化、門脈高壓等病理生理狀態，術后存在缺血-再灌注、失血、肝組織丟失等損傷因素，造成能量和血漿蛋白的大量消耗，而營養支持治療一直是肝切除圍手術期肝功能保護的一項重要措施。

然而，營養治療也不是多多益善。過量的營養治療、錯誤的營養劑型配比、不當的營養治療方式等，均有可能會對患者造成不良后果。因此，根據患者不同病情需求，選擇適合患者的個體化營養治療方式，是極為重要的。而對于肝臟手術，圍術期存在的復雜用藥需求，也對臨床藥師的工作提出了挑戰。

1 研究方法

1.1 研究設計

此為單中心回顧性隊列研究，所有在南京鼓樓醫院肝膽外科收治入院的患者均在術前接受營養支持小組中臨床藥師的營養狀況評估以及營養風險篩查。

在日常工作中，臨床藥師會根據患者病情，營養狀況評估及營養風險篩查的結果，評估患者的營養治療用藥指征，設計營養治療方案。營養治療的用藥指征在前期研究中經過研究認證[5-7]，確立多個指南推薦的營養風險篩查量表（NRS2002）[8-10]及患者主觀-全面評價量表（PG-SGA）[11]進行評估。營養治療的用藥方案經過循證醫學研究和文獻論證，采用高質量的臨床證據及指南高級別推薦意見，制定了鼓樓醫院院內《肝癌肝切除圍術期營養治療規范化規程》并在藥師指導監護下嚴格遵循，其流程見圖1。

圖1 肝癌肝切除圍術期營養治療規范化規程

對于非藥師監護的，藥師僅僅進行了相關的評估，未進行營養治療管理和用藥監護，所有的營養治療方案均遵從醫師判斷。

1.2 研究對象

本研究的受試者為2017 年7 月1 日至2019年6 月30 日于南京鼓樓醫院肝膽外科收治入院診斷為肝癌或者肝占位（肝癌可能）擬行肝切除術的患者，并符合以下納入標準：年齡≥18 歲；符合肝癌診斷標準，且需要手術治療的；既往未進行全身化療、放療的患者；術后具有原發性肝細胞肝癌病理診斷的患者；有完整營養評估的患者。

排除標準：同時合并有其他部位的惡性腫瘤的患者；老年癡呆、腦血管疾病急性期及后遺癥或病史采集不完整患者；術前存在局部或全身細菌感染且未能有效控制的患者；術前評估后存在手術禁忌的患者；術前存在休克等危重癥的患者；術中發現轉移灶或不能按照術前進行肝切除、需要擴大、中止手術的患者；術后病理診斷結果為良性的患者；因術后24 h 內出現嚴重并發癥的患者；既往有其他惡性腫瘤病史或行器官移植的患者。

1.3 數據收集

本研究數據通過臨床診療記錄以及患者隨訪記錄收集，包括患者基礎病情及手術信息：年齡、性別、診斷及病史、NRS2002 評分、PG-SGA 評分、手術術程、術中出血以及術中肝門阻斷時間；患者的各項療效指標以及血液檢查結果：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TB）、國際標準化比值（INR）、白蛋白（ALB）、腹水狀況、C 反應蛋白（CRP）、體重、體重指數（BMI）、前白蛋白（PA）、三頭肌皮褶厚度（TSF）、上臂中點肌肉周徑（MAMC）、非利手握力[12]；患者的各項臨床結局指標：術后住院時長、術后并發癥等級、出院后30 天內再入院以及出院30 天內死亡；同時收集患者的住院藥費、住院總費用。

三頭肌皮褶厚度采用皮脂厚度計ABJYM380980 完成，選左側肩峰和尺骨鷹嘴連線的中點為測量點并標記，測量時用左手的拇指和其余四指將此標記點的皮膚連同皮下組織一同捏起呈皺褶，并用皮脂測量器測量距拇指上方1 cm 處的皮褶根部寬度。非利手握力：采用電子握力計EH-101 進行測定。

1.4 臨床結局及療效指標

考慮手術、檢查排期的影響，主要臨床結局選用術后住院時長以及圍術期并發癥等級，圍術期并發癥采用Clavien-Dindo 分級標準[13]（見表1），對并發癥的嚴重程度進行評級。次要臨床結局指標為患者的出院30 日內死亡率、出院30 日內再入院率、術后轉入ICU 率、其他療效指標，包括肝損害及肝功能指標：谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、國際標準化比值、白蛋白、腹水狀況；炎癥指標：C 反應蛋白；營養狀況指標：體重、BMI、前白蛋白、三頭肌皮褶厚度、握力。

表1 并發癥的Clavien-Dindo 分級標準

1.5 統計學分析

采用SPSS SE 22.0 軟件對數據進行統計學分析。組間計數資料分布采用卡方檢驗。計量資料的比較，符合正態分布的數據采用t 檢驗，數據以均數±標準差（x±s）表示；不符合正態分布的數據采用Wilcoxon 秩和檢驗，數據以M（P25，P75）表示。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

1.6 倫理，信息安全以及質量控制

本研究嚴格遵守赫爾辛基宣言，并經醫院倫理委員會批準實施，倫理批件號為：2020-139-01。采用加密數據庫存儲相關信息，且數據中不包括可以追蹤到受試者的隱私資料，如身份證號、病歷號、地址、聯系方式等。

為保證測量指標的準確性與客觀性，減小誤差，測量工具均經過校準，且為同一工具；所涉及的人體營養指標的測量均為同一名資深臨床藥師操作。

2 研究結果

2.1 患者基礎情況

研究期間，共收治患者2912 人，其中符合初始入院評估標準的患者共191 名，其中，32 名存在術前細菌感染，17 名為復發性肝癌，11 名存在其他惡性腫瘤病史，9 名經檢查發現其他部位惡性腫瘤，8名為轉移性肝癌，5 名病歷記錄不清，5 名術中發現其他轉移病灶，3 名因其他原因取消手術，2 名存在過敏性休克由ICU 轉出，2 名術后病理為良性，1 名因術后出血24 h 內進行了二次手術。

最終納入96 名，藥師監護組（A 組）50 人，非藥師監護組（B 組）46 人。患者的基礎情況無統計學差異，各患者手術狀況與術后第一天的生化檢查同樣無統計學差異。

2.2 臨床結局以及療效指標

本研究的首要臨床結局為患者的術后住院時長及并發癥等級，未發現兩組之間的術后住院時長存在統計學差異；在并發癥等級上，發現A 組的并發癥等級更低，總的無并發癥患者更少，并發癥等級也較B 組更低（P=0.02）。

對于次要臨床結局，30 日再入院的患者比例，兩組間無統計學差異；兩組也均未出現出院后30天內死亡病例。對于轉入ICU 進行治療的患者，A組也更低（P=0.049）。見表2。

表2 患者臨床結局

在術后第8 天的其他療效指標中，A 組的白蛋白與非利手握力顯著高于B 組（P＜0.05），而在術后的變化值上，A 組的體重（P＜0.001）、BMI（P=0.002）、白蛋白（P＜0.05）的術后變化均顯著少于B 組，提示營養治療效果較好。而A 組的CRP 下降顯著高于B組（P=0.02），表明A 組炎癥應激反應糾正更快。在肝損害的恢復速度和程度上（ALT、AST），兩組間并無差異。見表3。

表3 患者其他療效指標

2.3 對圍術期并發癥等級的影響

針對本研究中存在組間差異的臨床結局并發癥等級進行了回歸分析，將患者的年齡、性別、是否接受藥師監護、術前是否存在營養風險、BMI、生化檢查結果（血清白蛋白、前白蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、國際標準化比值、白蛋白、C 反應蛋白），以及營養指標（體重、體重指數、前白蛋白、三頭肌皮褶厚度、上臂中點肌肉周徑、非利手握力），單因素分析的結果見表4。

表4 圍術期并發癥影響因素的單因素分析

將手術及術前的患者基礎信息作為自變量，運用符合比例優勢假說的有序Logistic 回歸分析進行影響因素分析，結果見表5。

表5 圍術期并發癥等級影響因素的多因素分析

平行線檢驗結果為χ2=13.374，P=0.342，說明比例優勢假設存在。Deviance 檢驗χ2=202.045，P=1.000，Pearson 檢驗χ2=267.196，P=0.684，均顯示模型擬合優度較好。此檢驗顯示，本模型優于只有常數項的模型，χ2=202.045，P=0.002。根據分析結果提示，患者接受藥師擬定的營養治療方案并實施營養治療的監護較醫師自行進行營養治療監護可減少69%的并發癥發生率（OR=0.31，95%CI：0.14～0.71）；而經評估有營養風險的患者較無營養風險的患者并發癥發生率要高200%（OR=3.00，95%CI：1.24～7.27）。

2.4 經濟學分析

經過收集A 組及B 組的住院費用情況，發現A組的用藥費用（P＜0.001）以及住院總費用（P=0.01）均低于B 組。見表6。

表6 患者的住院費用

從醫保方角度看，以主要臨床結局中的并發癥發生情況進行衛生經濟學分析，以無并發癥發生作為療效指標，進行成本-效果分析。本研究的病區共有62 張床位，平均床位使用率為95%。有一名全職臨床藥師進行臨床藥學工作，同時有一名臨床藥學進修生以及一名臨床藥學專業研究生輔佐之。總的人力成本為C總=C藥+C進+C研，以年薪以及所繳稅收計算年總成本，按法定工作日計算日成本，在此基礎之上納入患者的醫療支出（不含藥師薪資及藥事服務費），結果見表7。

表7 以并發癥發生為標準的成本-效果分析

根據WHO 關于衛生經濟學評價的推薦意見，ICER＜0 時不僅從該方案中獲益，同時能夠節約成本。ICER＜國內人均GDP 時，增加的成本完全值得；3 倍人均GDP＞ICER＞人均GDP 時，增加的成本可以接受；當ICER＞3 倍人均GDP 時，增加的成本完全不值得。而本研究的ΔC/ΔE＜0,提示從該模式中獲益，能夠節約醫療成本[14]。

3 討論

本研究的目的在于探明藥師監護下的藥物治療能夠給患者帶來多少獲益，結果提示,在其用藥監護服務模式下，營養支持治療獲得了更好的療效。在經濟學收益方面，監護組的用藥費用以及住院期間的總費用均較非監護組更低，而治療收益更高。

根據2013 年的一篇囊括了38 項研究的Meta分析指出，藥學服務尤其是基層醫療機構的藥學服務，在控制慢性疾病患者的藥物治療效果以及經濟型方面有著顯著的效果[15]。藥師在提供藥學相關服務、提升醫療服務質量的同時，還能夠通過藥物治療管理模式對眾多的藥物進行篩選、合并，降低了患者的藥費[16]。

本研究著眼于藥師在個體化的營養支持與用藥監護中的作用。藥師干預組的非利手握力水平恢復較非藥師干預組好，非利手握力從一定程度上反映了患者的骨骼肌水平，在沒有條件檢測患者全身的骨骼肌水平時，非利手握力作為一個間接指標與患者的預后密切相關。在ESPEN2015 年推出的營養不良評定指南中，提出了去脂體重指數（FFMI，Fat Free Mass Index）的概念加入到營養狀況的評定中，作為傳統的體重指數的替代參考指標。而FFMI 同樣是評估患者骨骼肌水平為目的的方法之一，這對下一步的營養支持研究也有著很好的啟示。在傳統的外科治療圍手術期的觀念中，營養支持更多地通過腸外營養的形式給予患者補充，而長期的術后禁食對于腸黏膜屏障的恢復并無益處，反而使術后機體蛋白丟失嚴重，導致細胞通透性增加，腸黏膜屏障失效，更容易繼發術后感染。有研究提示，在小腸的正常免疫功能中，腸道上皮細胞積極地參與其中，其能表達MHC-Ⅱ類抗原和某些細胞因子及其受體，如IL-2 及轉化生長因子β 等[17]。腸上皮細胞的營養主要需要依靠EN 來提供，PN 則不能有效地為其提供足夠的營養。Sedman PC 等[18]研究發現，長期輸注脂肪乳劑后，在患者的淋巴細胞培養的上清液中IL-2 含量下降，可能進而導致腸道免疫功能恢復的減緩。

臨床藥師的個體化營養支持方案的意義不僅僅在于糾正患者的營養丟失，更為重要的是對于機體整體各功能恢復的促進和助益。盡管包括前白蛋白等多項指標雖然組間差異無統計學意義，仍然提示，在臨床藥師進行營養支持的用藥監護下，患者相較對照組有著更多的獲益。在衛生經濟學中，ΔC/ΔE＜0，提示由臨床藥師管理的肝癌肝切除圍術期規范化營養服務模式中，在獲得臨床收益的同時，還可以節約醫療成本。因此，本研究的結果提示，在臨床藥師的個體化營養支持給藥策略以及用藥監護下，更能充分發揮藥師的專業特色，為肝癌肝切除患者術后從營養支持治療中得到更多獲益，為患者的用藥安全保駕護航。

本研究為單中心回顧性研究，存在著一定的局限性，且納入的樣本量較少，相較于前瞻性研究可能存在一定的不足。對于主要臨床結局的術后住院時長并未顯現出隊列間的統計學差異。本研究未能在衛生經濟學評價中選擇更多維度和隨訪數據來證實該模式的更多獲益。未來可能需要前瞻性、更大樣本量、多中心的研究來證實臨床藥師在患者營養治療中的地位和作用；同時推廣該藥學服務模式至更多的病種，延伸為立體化的臨床營養藥物的藥學服務模式，為更多患者帶來更多的益處。