105例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析

柴秀麗，王 雪，陳 妮，楊忠佩，歐 嬌，張紅霞

(黔南民族醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬醫(yī)院，貴州 都勻 558013)

銀杏達(dá)莫注射液為臨床上廣泛使用的中西藥復(fù)方制劑，由銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫組成。銀杏總黃酮可以擴(kuò)張腦血管及冠脈動(dòng)脈血管，有改善腦細(xì)胞缺血產(chǎn)生的臨床癥狀、增強(qiáng)記憶等多重作用；雙嘧達(dá)莫可抑制血小板聚集，二者聯(lián)合作用能協(xié)同增加腦組織血流量，改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)[1]，臨床主要用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。隨著銀杏達(dá)莫注射液在臨床的廣泛使用，該藥的安全性問題也日趨受到大家的關(guān)注。課題組對(duì)105例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和全面分析，并結(jié)合醫(yī)院實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)就如何減少不良反應(yīng)提出對(duì)策與建議，以期為銀杏達(dá)莫注射臨床合理使用提供更多用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集 收集本院2015年1月1日至2018年12月31日上報(bào)到國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心的銀杏達(dá)莫注射液藥品不良反應(yīng)報(bào)告，剔除重復(fù)報(bào)告及不以銀杏達(dá)莫注射液為懷疑藥品的并用藥品報(bào)告，最后收集到的有效報(bào)告有105份。

1.2 研究方法 本研究通過回顧性分析的方法，用報(bào)表的形式對(duì)患者性別、年齡、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、類型、累及器官、溶媒量等關(guān)聯(lián)性信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)上報(bào)情況 2015年至2018年本院共有21 971例患者使用了銀杏達(dá)莫注射液，上報(bào)不良反應(yīng)的有105例，不良反應(yīng)上報(bào)率為0.48%。隨著醫(yī)院對(duì)不良反應(yīng)上報(bào)工作的高度重視以及首批中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(CHPS)系統(tǒng)在本院的安裝使用，漏報(bào)情況減少，四年的不良反應(yīng)上報(bào)例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)。

2.2 性別、年齡及過敏史分布 105例報(bào)告中，女性占58例，男性47例；發(fā)生不良反應(yīng)最多的是61～70歲年齡段(30.48%)，其次是51～60歲年齡段(20.95%)；無(wú)過敏史的有91例(86.67%)，有過敏史的有14例(13.33%)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布 105例報(bào)告中有42.86%的不良反應(yīng)發(fā)生在30 min內(nèi)，36.19%的不良反應(yīng)發(fā)生在31 min至24 h，30 min內(nèi)銀杏達(dá)莫出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生頻率較高。

2.4 不良反應(yīng)累及器官及主要臨床表現(xiàn) 表1結(jié)果顯示：銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)累及比較多的是皮膚系統(tǒng)(46.67%)，皮膚系統(tǒng)比較常見的不良反應(yīng)有皮疹、瘙癢、皮膚潮紅、風(fēng)團(tuán)、蕁麻疹、水泡、紅斑、過敏性紫癜等；其次是神經(jīng)系統(tǒng)(27.62%)，神經(jīng)系統(tǒng)常見的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、耳鳴、多夢(mèng)易醒、雙目脹痛、手指麻木等。

2.5 溶媒與濃度 銀杏達(dá)莫注射液說明書要求10～25 ml的銀杏達(dá)莫注射液需要加入500 ml溶媒中，即濃度范圍應(yīng)為0.02～0.05。從表2可知，66.67%的報(bào)告屬于超濃度使用，其中超濃度0.08的比例最高(26.67%)。

2.6 聯(lián)合用藥情況 105例不良反應(yīng)報(bào)告中，有17例存在聯(lián)合用藥情況，其中聯(lián)合使用一種的最多，占88.23%。隨著本院合理用藥點(diǎn)評(píng)工作的持續(xù)深入，從2017年起未再有二聯(lián)及三聯(lián)使用情況。

2.7 不良反應(yīng)類型 一般不良反應(yīng)65例，占比61.90%；新的一般不良反應(yīng)33例，占比31.43%，主要是胸悶、紫紺、水腫等；新的嚴(yán)重不良反應(yīng)5例，占比4.76%，主要是抽搐、心悸、過敏性休克等。

表1 不良反應(yīng)器官分布及臨床表現(xiàn)

表2 配制濃度情況(0.02～0.05為說明書配制濃度要求)

3 討論

銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)的發(fā)生，課題組分析內(nèi)因可能與以下因素有關(guān)：一是其成分復(fù)雜，如所含銀杏總黃酮能擴(kuò)張冠脈血管和腦血管，使顱內(nèi)壓水平提高，在臨床上常表現(xiàn)為頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)損害[2]；雙嘧達(dá)莫常見不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、腹瀉、嘔吐、臉皮疹和瘙癢紅等，喉頭水腫、心悸等癥狀、感覺異常等不良反應(yīng)較為罕見；制劑中的輔料丙二醇可引發(fā)高滲透壓、產(chǎn)生乳酸性中毒、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、引發(fā)局部靜脈炎及心臟毒性反應(yīng)等[3]；聚山梨酯80作為輔料易導(dǎo)致過敏反應(yīng)；依地酸二鈉可引起惡心、尿急、頭痛等不良反應(yīng)[4]，由此可見該藥使用中的安全性風(fēng)險(xiǎn)較大。二是制劑生產(chǎn)中提取不純，如含有的蛋白質(zhì)、淀粉、內(nèi)酯、鞣質(zhì)、樹膠萜類等雜質(zhì)及半抗原成分，進(jìn)入患者體內(nèi)后誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生相當(dāng)量的IgE和與機(jī)體中的Fc受體結(jié)合，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，出現(xiàn)抗體或過敏淋巴細(xì)胞[5]，從而引發(fā)過敏反應(yīng)。

外因可能與以下因素有關(guān)：一是患者年齡。本研究中不良反應(yīng)常發(fā)生于61～70歲年齡段(30.48%)，原因?yàn)槔夏耆烁文I功能的減退，使機(jī)體對(duì)銀杏達(dá)莫注射的代謝和排泄功能能力降低，但是，藥品說明書未對(duì)中老年人用藥有特別的給藥建議，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率較高。二是產(chǎn)品說明書內(nèi)容不完整或不明確。該藥品最新的藥品說明書不良反應(yīng)只標(biāo)示“偶有嘔吐、頭暈、皮膚過敏反應(yīng)及惡心反應(yīng)，心絞痛發(fā)作較為罕見”，對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的新的及嚴(yán)重不良反應(yīng)未有提及，如：胸悶、紫紺、水腫、抽搐、心悸等；且說明書在特殊人群用藥欄目、禁忌欄目、藥物過量欄目項(xiàng)下以“尚不明確”、“未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)”等詞語(yǔ)描述，缺乏可靠的臨床參考價(jià)值，使該藥品的用藥安全性本身處于一種不明確的狀態(tài)，因而出現(xiàn)38例新的不良反應(yīng)情況，癥狀有頭痛、胸悶、心悸等。三是藥液配比濃度[6]和輸液速度。本研究中66.67%的不良反應(yīng)報(bào)告屬于超濃度使用的情況，經(jīng)調(diào)查主要是本院醫(yī)師習(xí)慣用20 ml銀杏達(dá)莫注射液溶于250 ml溶媒中，導(dǎo)致濃度偏高。而42.86%的不良反應(yīng)發(fā)生在輸液30 min內(nèi)的結(jié)果，說明銀杏達(dá)莫注射液的不良反應(yīng)以速發(fā)型不良反應(yīng)比較多見。提示任何藥物的使用有其安全范圍，如輸注濃度過高或滴速過快，短時(shí)間內(nèi)血藥濃度過高，進(jìn)入體內(nèi)的不溶性微粒、熱原、抗體或過敏淋巴細(xì)胞等超過患者的個(gè)體耐受能力，不良反應(yīng)發(fā)生的可能性就會(huì)增大，這與馮璐璐[7]報(bào)道的一致。

綜上，為減少該藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，建議采取以下措施：一是在生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制產(chǎn)品的質(zhì)量，最大限度的提高產(chǎn)品的純度。二是使用過程中應(yīng)及時(shí)收集用藥不良反應(yīng)資料，為有關(guān)部門評(píng)價(jià)藥物、修訂說明書提供依據(jù)。三是臨床醫(yī)生在選擇銀杏達(dá)莫注射液時(shí)應(yīng)綜合分析病情，重視老年人、小兒、孕婦、過敏體質(zhì)及肝腎功能不全者等高危特殊群體，慎重給藥；如確需給藥，應(yīng)充分考慮個(gè)體因素并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格按照藥品說明書的規(guī)定進(jìn)行配制，合理控制藥物的給藥劑量、藥物濃度、輸注速度，特別是用藥的最初30 min內(nèi)；與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，必須以適量液體沖管后方可使用，同時(shí)，間隔一定時(shí)間后方可進(jìn)行再次輸注；在藥物使用期間，應(yīng)密切觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)做好發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的應(yīng)急處置方法。四是在醫(yī)院信息系統(tǒng)的醒目地方放置藥品說明書供臨床醫(yī)生隨時(shí)查閱，同時(shí)利用醫(yī)院的合理用藥軟件對(duì)不合理用藥醫(yī)囑進(jìn)行自動(dòng)攔截，提高銀杏達(dá)莫注射液在臨床使用的準(zhǔn)確性。五是加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師使用銀杏達(dá)莫注射液的培訓(xùn)和分析，提高醫(yī)師用藥規(guī)范性。