銀屑病發病機制研究概況及其臨床意義

衛倩倩 馬宇時 王 琪

（山東協和學院，山東 濟南 250100）

0 引言

銀屑病又稱“牛皮癬”，中醫稱為白疕、銀錢風、干癬等，具有遺傳性、免疫反應異常、易反復發作的特點。多發于頭、肘、膝、手足和軀干部位。臨床表現多為典型皮損形態多樣且多為紅色斑疹或斑塊、 界限清楚、上覆蓋白色魚鱗樣皮屑，以尋常型最為常見[1]。 銀屑病常反復發作并伴有不同程度的瘙癢，嚴重影響患者的身心健康，較多患者在感染后或因無法得到妥善的醫治使得病情加重甚至死亡。 本文查閱國內外銀屑病相關資訊和文獻，現對銀屑病的發病機制及其臨床意義進行綜述如下。

1 現代醫學所認為的病因病機

近年來，現代醫學大多認為其病因與免疫、遺傳、感染、代謝失調等多種因素有關。

1.1 免疫功能紊亂

免疫介導發病在銀屑病的整個發病進程中占重要地位。 研究眾多免疫因子和細胞對臨床醫治該病和科學藥物研究等具有重要意義。

1.1.1 T 淋巴細胞

T 淋巴細胞可分為CD8+T 淋巴細胞和CD4+ T 淋巴細胞，其中CD4+T 淋巴細胞對銀屑病的發病起關鍵作用。 健康皮膚中的初始 CD4+ T 細胞主要位于真皮層， 受到 T 細胞抗原受體與促炎因子的雙信號刺激后，通常分化為 Th1 和 Th2 細胞兩大類[2]。 IFN-γ 和IL-12 引發 Th1 細胞的分化繼而自身高表達 IFN-γ、TNF-α 與 IL-2 來介導局部炎癥反應相關的免疫應答。Th1 類細胞主要包括白介素-2 、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子β、骨橋蛋白。 其中T 淋巴細胞轉錄因子是其關鍵信號轉錄因子。 Th1 的主要功能為參與調節細胞免疫、輔助細胞毒性T 細 胞分化、介導細胞免疫應答、參與遲發型超敏反應等；通過介導并逐步放大炎性反應。 并且Th1 型細胞分化增多，其促炎因子水平顯著升高，形成免疫損害[3]。

Th2 主要功能是輔助B 細胞分化增殖，介導體液免疫應答，參與 I 型超敏反應等。 該細胞與體液免疫有關， 其分化由 IL-4 介導， 通過分泌 IL-5、IL-6 和IL-10 刺激 B 細胞增殖并產生 IgG1 和 IgE 抗體[4]。 這種分型首先由Mosmann[5]教授提出，可用于包括銀屑病在內的多種免疫學病情研究。 正常情況下人體內Th1 和Th2 細胞亞群處于動態平衡狀態， 在銀屑病患者的皮損組織中，Th1/Th2 細胞亞群分化失衡，該狀態失衡則可能導致銀屑病的發生[6]。

1.1.2 樹突狀細胞（dendritic cell，DC）

DC 是一種起源于骨髓造血干細胞的抗原提呈細胞，與T 細胞和NK 細胞有共同的細胞前體，與正常的皮膚細胞相比，銀屑病患者皮膚真皮層的mDc 數量高達 30 倍之多。 并且 mDCs 可與 IFN-γ 和 IL-2 刺激 T細胞活化增殖并誘導產生 IFN-γ、IL-17 等細胞因子和趨化因子[7]，從而影響銀屑病的發病。

1.1.3 自然殺傷 T 細胞（Nature killer T cells，NKT）

NKT 細胞既能夠發揮與 NK 細胞標志 CD16、CD56 相似的毒性作用，又能同時表達TCR，在固有免疫中發揮調節作用。 NKT 細胞表達 CXCR3、CCR5 和CCR6 等趨化因子受體與 IL-17 和 IL-22 結合， 輔助Th17 細胞在銀屑病中發揮作用[8]。Nickoloff 等[9]曾進一步將患者來源的CD94+/CD161+NKT 細胞與CD1d+KCs 共培養， 誘導大量 IFN-的產生， 刺激 KCs 表達NKT 細胞的一種恒定刺激物CD1d，從而觀察NKT 對銀屑病發病的作用機制。

1.1.4 角質形成細胞（Keratinocyte）

該細胞的釋放因子在完整皮膚中發揮基礎抗炎作用的同時表達可識別多種受體。 但在銀屑病中，Kcs面對多種炎性刺激時出現增殖途徑失調，以致在終末分化過程中保留了自身的細胞核而未能完成分化周期，同時伴有脂質分泌及角質透明顆粒減少，從而擾亂了皮膚正常屏障結構，使得皮膚屏障受損，無法完成對外來細菌和病毒的抵抗。異常增殖的KCs 除產生形態改變外，更在銀屑病的發病過程中可以與其他免疫細胞相互作用并加深炎癥反應[10]，從而引起或加重銀屑病的發生。

1.1.5 巨噬細胞（Macrophages）

巨噬細胞是皮膚免疫系統重要的抗御組分。 目前，多認為關于LCs 在人類銀屑病中的角色與KCs 和IL-23/IL-17-Th17 細胞分子軸之間相互作用有關[11]。巨噬細胞經刺激而活化后產生TNF-α 影響 KCs 表達IL-8 和ICAM。 并分泌調節纖維增殖和血管生成的IL- 10、TGF-b 及血管內皮生長因子（VEGF）。 這些由巨噬細胞分泌并調節的因子在體內通過HLA 類抗原提呈后發生相互作用，從而導致銀屑病的發生。

1.1.6 VEGF 水平異常升高

VEGF 與受體在細胞中結合后激活 p21 活化激酶 1 信號通路， 而前者可以活化后誘導細胞異常增殖、細胞遷移活性增強，并通過調節 VEGF 的表達促進銀屑病患者皮損組織中角質形成細胞生物學行為改變及新生血管形成，從而參與銀屑病的發病過程[12]。

1.2 感染

感染是指病原微生物侵入機體并對機體造成一定的損害的過程。 目前，傾向于病毒感染和細菌感染，

1.2.1 病毒感染

銀屑病與病毒感染的關系已被列為研究的四大問題之一。 研究發現在銀屑病患者棘細胞核內發現有嗜酸性包涵體。 血液、尿液和鱗屑中有特異性銀屑病抗原、病毒中和抗體、補體結合抗體等[13]，同時銀屑病患者血清抗EB 病毒早期抗原-D/IgG 抗體陽性率高于健康人群，體內EB 病毒可能處于激活狀態。尚有研究發現單純皰疹病毒、人巨細胞病毒、腺病毒、乙型肝炎病毒等感染也可誘發銀屑病[14]。

1.2.2 細菌感染

細菌感染多認為是細菌毒素的變態反應，欒紅等[15]研究發現銀屑病患者咽拭子培養出鏈球菌陽性率及ASO 陽性率高于正常人群， 且點滴狀銀屑病的ASO陽性率明顯高于斑塊狀銀屑病，報告顯示鏈球菌感染尤其是扁桃體感染和上呼吸道感染與銀屑病有明顯關系，同時過半患者在感染后加重，因此用扁桃體切除或抗生素醫治銀屑病獲得一定成功。 故可提倡在臨床中常規進行ASO 檢測及咽拭子培養。

1.3 遺傳

銀屑病有比較明顯的遺傳傾向， 染色體變異畸形率為2.67%和0.062%，目前已發現多種基因包括HLA抗原，如 HLA-B13、PSORSI 等與該病的發病有關。 隨著研究方法的發展，共有14 個銀屑病易感基因位點被人類孟德爾遺傳數據庫（OMIM）收錄并在繼續探索[16]。最新研究發現AIM2 等多個與銀屑病相關的易感基因， 其中rs2781377 與漢族人尋常型銀屑病的發病顯著相關。 單個基因位點對銀屑病發病作用較小，一般由多個易感基因的感染作用總和而發病。 如： 抑制TNF-α 誘導 NF-κB 的 TNFA1P3、TNIP1 等皆與銀屑病發病有關[17]。

1.4 代謝失調

近年來有學者對銀屑病患者臟器的各個病理生理進行研究，發現患者普遍存在表皮細胞代謝繁殖異常和角化紊亂的現象，經放射自顯影法證明，銀屑病表皮生長速度比正常人快7 倍，電鏡下顯示細胞間隙增大，抑制生長作用喪失，故細胞增殖旺盛[18]。 目前認為銀屑病的發病與cAMP、cGMP、腺苷環化酶、鳥苷環化酶、前列腺素E 與前列腺素F 比例失調有關[19]。

1.5 其他因素

如神經精神因素、內分泌因素、吸煙、外傷及物理刺激如：嚴寒、潮濕、干燥等。Yousefzadeh H 等[20]對 338例銀屑病患者調查發現有22.5%銀屑病患者居住于潮濕環境。 同時進食葷腥和紫外照射也是不可忽視的一個原因：紫外線照射的不同使銀屑病呈現冬重夏輕的季節性差異，尤其是光敏性患者更為明顯。

2 結語

銀屑病的誘因和發病機制目前尚不清楚。 因此，目前只能以對癥醫治為主，難以進行徹底醫治，所以對銀屑病中西醫病因病機的研究十分必要。 對病因的了解除有助于臨床醫生的診療外，也有助于新藥物的研發，改善患者生活質量。 期以本文能給廣大醫務工作者帶來新的診療思路，爭取早日徹底根除該病。