喘可治注射液霧化吸入治療支氣管哮喘的有效性及安全性的系統(tǒng)評價

段元元 呂健 王志飛 于丹丹 孫夢華

摘要 目的：系統(tǒng)評價喘可治注射液霧化吸入治療支氣管哮喘的療效和安全性。方法：計算機檢索Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Medline、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)，篩選出喘可治注射液治療支氣管哮喘的隨機對照試驗，檢索時限均為從建庫至2019年4月。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行質(zhì)量評價，采用RveMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共納入9個隨機對照試驗，包括842例支氣管哮喘患者，其中觀察組421例，對照組421例。Meta分析結(jié)果顯示：1）有效性方面，喘可治注射液霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)支氣管哮喘療效在總有效率（RR=1.22，95% CI[1.15，1.29]，P<0.000 01）、肺功能FEV1實際值占預(yù)測值百分率改善（MD=6.03，95%CI[4.23，7.84]，P<0.000 01）、FEV1實際基礎(chǔ)測試值（MD=0.44，95%CI[0.32，0.56]，P<0.000 01）、肺功能PEF實際值占預(yù)測值百分率（MD=6.03，95%CI[4.23，7.84]，P<0.000 01）、FEV1實際基礎(chǔ)測試值（MD=0.58，95%CI[0.36，0.80]，P<0.000 01）方面優(yōu)于單純常規(guī)治療;2）安全性方面，喘可治注射液霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)支氣管哮喘的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)治療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.59，95% CI[0.26，1.35]，P=0.21）。結(jié)論：基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，喘可治注射液霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)支氣管哮喘療效優(yōu)于單純的常規(guī)治療。但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，因此后續(xù)的臨床研究還需要嚴(yán)格的方法學(xué)設(shè)計和質(zhì)量控制，以期提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

關(guān)鍵詞 喘可治注射液;支氣管哮喘;系統(tǒng)評價;循證醫(yī)學(xué);Meta分析

Efficacy and Safety of Aerosol Inhalation of Chuankezhi Injection for

Bronchial Asthma：a Systematic Review and Meta-analysis

DUAN Yuanyuan1，2，LYU Jian1，WANG Zhifei1，YU Dandan1，SUN Menghua1

（1 Institute of Basic Medical Sciences，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China;

2 Guang Anmen Hospital，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100091，China）

Abstract Objective：To systematically assess the effectiveness and safety of aerosol inhalation of Chuankezhi Injection for the treatment of bronchial asthma.Methods：Databases including Embase，Cochrane Library，SinoMed，CNKI and Wanfang Data were electronically searched in April 2019 for randomized controlled trials（ RCTs） on Chuankezhi Injection for the treatment of bronchial asthma.According to the inclusion and exclusion criteria，2 authors independently conducted literature screening and data extraction，and assessed the risk of bias of included studies.Then，meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results：A total of 9 RCTs were included with a total of 842 patients.Among them，there were 421 cases in the test group and 421 cases in the control group.Meta-analysis results showed：1） In terms of effectiveness，the total effective rate of Chuankezhi Injection aerosol inhalation combined with conventional treatment for bronchial asthma intervention （RR=1.22，95% CI [1.15，1.29]，P<0.000 01）.The actual value of lung function FEV1 accounted for the percentage improvement of the predicted value （MD=6.03，95% CI [4.23，7.84]，P<0.000 01）.The actual basic test value of FEV1 （MD = 0.44，95% CI [0.32，0.56]，P<0.000 01）.The actual PEF value of lung function as a percentage of the predicted value （MD = 6.03，95% CI [4.23，7.84]，P<0.000 01），the actual basic test value of FEV1 （MD = 0.58，95% CI [0.36，0.80]，P<0.000 01） is better than conventional treatment alone; 2） in terms of safety，the incidence of adverse reactions of Chuankezhi Injection combined with conventional treatment for bronchial asthma is not statistically significant compared with conventional treatment （RR=0.59，95% CI [0.26，1.35]，P=0.21）.Conclusion：Based on the existing clinical evidence，the effect of aerosol inhalation of Chuankezhi Injection combined with conventional treatment for bronchial asthma is better than conventional treatment alone.However，because the methodological quality of the included studies is generally low，follow-up clinical studies also require strict methodological design and quality control in order to provide higher-quality evidence.

Keywords Chuankezhi Injection; Bronchial asthma; Systematic review; Evidence-based medicine; Meta-analysis

中圖分類號：R256.12文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.02.015

支氣管哮喘在世界范圍發(fā)病率較高，據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，目前全球至少有3億支氣管哮喘患者，在中國這一數(shù)據(jù)達到3 000萬[1]，并呈逐年升高趨勢。支氣管哮喘的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息氣短、胸悶、咳嗽等癥狀[2]，若不能給予快速且有效治療，極易出現(xiàn)心肺功能失常甚至導(dǎo)致全身性并發(fā)感染，嚴(yán)重降低生命質(zhì)量并威脅生命健康。目前臨床常采用常規(guī)抗感染、吸氧、止咳平喘等療法，治療周期長、藥物費用高，復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)將支氣管哮喘歸為哮病，病因為肺失宣肅，肺氣上逆，以及肺腎兩虛，腎失納攝，治則扶正祛邪[3]。喘可治注射液由中藥淫羊藿、巴戟天組成，具有溫陽助腎、止咳平喘的作用，主治哮證屬腎虛挾痰證。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實巴戟天含有單糖、多糖、樹脂、必需氨基酸等，淫羊藿的主要化學(xué)成分為淫羊藿黃酮、木脂素、生物堿等，具有抗過敏、抗炎、祛痰平喘、抗氧化、增強應(yīng)激能力、調(diào)節(jié)免疫和分泌系統(tǒng)、改善機體代謝等作用[4]。臨床上已有較多的關(guān)于喘可治注射液治療支氣管哮喘的研究及系統(tǒng)評價[5-6]，但均未單獨對霧化吸入進行有效性分析。鑒于霧化吸入的方式對呼吸道疾病具有見效快、全身不良反應(yīng)小、縮短病程、操作方便等優(yōu)點[7]，本文開展了喘可治注射液霧化吸入治療支氣管哮喘的有效性與安全性的系統(tǒng)評價，以期指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

全面檢索七大數(shù)據(jù)庫：包括Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Medline、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)，檢索時間為建庫至2019年4月。使用中文檢索詞為：“喘可治”“哮喘”;英文檢索為避免遺漏，英文檢索詞僅用“chuankezhi”“Bronchial Asthma”[mesh]進行檢索，并進行主題詞聯(lián)合自由詞的綜合檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（RCTs）。

1.2.2 研究對象 明確診斷為支氣管哮喘的成年患者，性別、種族、國籍等不限。

1.2.3 干預(yù)措施 “喘可治注射液+常規(guī)治療vs常規(guī)治療”，常規(guī)治療包括吸氧、抗感染、解痙化痰平喘等對癥治療，喘可治的給藥途徑僅為霧化吸入，常規(guī)治療給藥途徑不限。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 使用Cochrane Reviewers Handbook5.1提供的偏倚風(fēng)險評估工具進行文獻質(zhì)量評價[8]。具體包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的應(yīng)用、基線相似性、是否描述失訪、數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。針對上述7條采用“是”（低風(fēng)險）、“否”（高風(fēng)險）或“不清楚”（風(fēng)險不明）給予評價。意見不一致時通過討論或咨詢專家決定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 除外研究數(shù)據(jù)有明顯錯誤以及無結(jié)局指標(biāo)或研究的設(shè)計方案描述不清晰、數(shù)據(jù)不全的研究。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《支氣管哮喘診斷與防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.5 資料提取 初步篩選主要通過閱讀文章題目及摘要，然后再通過精讀全文進一步選擇出合格文獻，如文章信息不全則與原作者聯(lián)系以收集全面信息，為避免產(chǎn)生偏倚則兩人進行獨立篩選，如有意見分歧則通過討論解決。精讀文獻時提取并制定“文獻資料信息提取表”，該表內(nèi)容包括研究者、文獻發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計分析

用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，根據(jù)結(jié)局指標(biāo)（有效率、肺功能FEV1改善、肺功能PEF，不良反應(yīng)發(fā)生率）等異質(zhì)性因素進行具體的亞組分析。若各亞組研究的P>0.1，I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗使用Q檢驗，并采用I2統(tǒng)計量定量化描述異質(zhì)性的大小，若I2>50%，說明統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性明顯，排除有臨床異質(zhì)性較大的或方法學(xué)質(zhì)量較差的研究后，對文章進行敏感性分析。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大，則進行描述性分析。若某結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻≥10篇，用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索到文獻421篇，刪除重復(fù)文獻、閱讀題目及摘要后得到11篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻，再通過精讀全文后最終納入9篇文獻。見圖1。

2.2 納入研究表

本研究納入的9篇文獻研究對象均為中國人群，共納入842例患者，其中觀察組421例，對照組421例，9項研究均說明了患者的基線一致，具有可比性。納入文獻的主要結(jié)局指標(biāo)為有效率、肺功能指標(biāo)包括1 s用力呼氣容積（FEV1）和呼氣流量峰值（PEF），次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。納入研究的基本信息見表1。

2.3 質(zhì)量評價

納入的9項研究均提及隨機分組，但僅有6項研究描述了隨機分組的方法，其中4項研究[9-10，12，15]使用了隨機數(shù)字表法，1項[11]研究使用分層隨機分組法，1項[16]研究使用數(shù)字抽簽法;所有研究均未提及分配隱藏和盲法的使用;在結(jié)局報告方面，8項研究報告了總有效率[10-17]，6項研究報告了肺功能指標(biāo)FEV1[9-10，12-13，16-17]，5項研究報告了肺功能指標(biāo)PEF[9-10，12-13，16]，5項研究報告了不良反應(yīng)[11-15]，所有文獻均未說明是否存在其他偏倚。納入研究的風(fēng)險偏倚評估情況見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率分析 共有8[10-17]項研究報告了總有效率，包括752例患者，其中喘可治組376例，對照組376例，Q檢驗顯示無異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22，95% CI（1.15，1.29），P<0.000 01]，說明喘可治組有效率顯著優(yōu)于對照組。見圖3。

2.4.2 肺功能1 s用力呼氣容積FEV1改善 共有6[9-10，12-13，16-17]項研究報道了肺功能1 s用力呼氣容積FEV1改善情況，共納入患者458例，其中喘可治觀察組231例，對照組227例，由于上述研究在報告該結(jié)局指標(biāo)時采用了2種方式[FEV1實際值占預(yù)測值百分率（單位：%）[9，12]、FEV1實際基礎(chǔ)測試值（單位：L/S）[10，13，16-17]]，故分亞組進行討論。

2.4.2.1 FEV1實際值占預(yù)測值百分率 Q檢驗顯示無異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型（MD=4.65，95% CI[2.88，6.42]，P<0.000 01），表明喘可治組改善FEV1的療效顯著優(yōu)于對照組。見圖4。

2.4.2.2 FEV1實際基礎(chǔ)測試值Meta分析 結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（P=0.08，I2=99%），經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)因一項研究療程過短導(dǎo)致異質(zhì)性明顯，去除該項研究后無異質(zhì)性（P=0.60，I2=0%），故納入其余3篇進行分析，采用固定效應(yīng)模型（MD=0.44，95% CI[0.32，0.56]，P<0.000 01），亦表明喘可治組改善FEV1的療效顯著優(yōu)于對照組。見圖5。

2.4.3 肺功能呼氣流量峰值PEF改善

共有5[9-10，12-13，16]項研究報道了肺功能呼氣流量峰值PEF改善情況。納入研究共458例，其中喘可治231例，對照組227例，由于這5項研究在報告該結(jié)局指標(biāo)時采用了3種方式[實際基礎(chǔ)測試值（包括3種單位：L/S[14，16]、L/min[11]）、FEV1實際值占預(yù)測值百分率[9-12]]，故先將一項研究的實際基礎(chǔ)預(yù)測值的單位由L/min換算成L/S[10]，再分成2組進行亞組分析。

2.4.3.1 PEF實際值占預(yù)測值百分率 Q檢驗顯示無異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型（MD=6.03，95% CI[4.23，7.84]，P<0.000 01），表明喘可治組改善PEF的療效明顯優(yōu)于對照組。見圖6。

2.4.3.2 PEF實際基礎(chǔ)測試值Meta分析 結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（P=0.03，I2=73%），考慮可能由單位換算導(dǎo)致，故采用隨機效應(yīng)模型（MD=0.58，95% CI[0.36，0.80]，P<0.000 01），亦可表明喘可治組改善PEF的療效明顯優(yōu)于對照組。見圖7。

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

共有5項研究報告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況[12-16]，共納入患者336例，其中喘可治觀察組168例，對照組168例，其中一項研究描述為2組均出現(xiàn)輕微咽痛及聲音嘶啞癥狀[12]，未具體說明每組發(fā)生的人數(shù)，故排除后納入其余四篇進行Meta分析[12-15]，結(jié)果顯示異質(zhì)性較小（P=0.25，I2=26%），故采用固定效應(yīng)模型分析可得（RR=0.59，95% CI[0.26，1.35]，P=0.21），分析結(jié)果顯示喘可治組和常規(guī)用藥組的不良反應(yīng)無統(tǒng)計意義。見圖8。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 鑒于本系統(tǒng)評價納入Meta分析的研究數(shù)量較少，不宜做發(fā)表偏倚漏斗圖，但本系統(tǒng)評價存在偏倚的可能性較大，考慮由納入研究質(zhì)量偏低或樣本量較小等因素造成。

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié)

3.1.1 有效性 本研究按照嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻的篩選，最終納入9項研究，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示喘可治注射液霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)支氣管哮喘療效在總有效率、肺功能FEV1、肺功能PEF方面優(yōu)于單純常規(guī)治療;然而必須說明一點的是，臨床總有效率這一包含痊愈、顯效、有效等總體療效情況的復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，評定標(biāo)準(zhǔn)既不統(tǒng)一，也難以準(zhǔn)確反映其療效。

3.1.2 安全性 不良反應(yīng)是本系統(tǒng)評價關(guān)注的次要結(jié)局指標(biāo)，在納入的9篇文獻當(dāng)中，4項研究未提及不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生情況[1-2，8-9]，2項研究指出未發(fā)生不良反應(yīng)，共有3項研究具體報道了不良反應(yīng)的發(fā)生[2-3]，其中1項研究報道了觀察組和對照組均出現(xiàn)輕微咽痛及聲音嘶啞癥狀，認為此現(xiàn)象與霧化吸入用藥方式有關(guān)，并予3%碳酸氫鈉漱口后癥狀緩解，未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)[4];其他文獻均未明確描述因果關(guān)系的判定，也均未說明不良反應(yīng)的處理及緩解方式;1項研究報道了喘可治組出現(xiàn)1例心悸、3例血壓升高、1例嘔吐、2例頭痛及1例喉部感染，對照組出現(xiàn)2例心悸、4例血壓升高、3例嘔吐、2例頭痛及2例喉部感染[7]。另外1例研究報道喘可治組出現(xiàn)1例嗆咳，1例口腔感染，1例惡心，對照組出現(xiàn)1例嗆咳，1例口腔感染[6]。喘可治注射液說明書中其不良反應(yīng)尚不明確，本系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)納入研究所報道的不良反應(yīng)均有咽喉部不適或感染的情況，不能排除其跟霧化吸入的用藥方式有關(guān)，除此之外，考慮到不良反應(yīng)的發(fā)生主要和中藥注射液質(zhì)量不穩(wěn)定、非中醫(yī)辨證指導(dǎo)下用藥、超出說明書用藥以及聯(lián)合用藥干擾等有關(guān)[18]，故喘可治注射液的安全性評價仍需更多臨床試驗提供證據(jù)支持。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價

對文獻進行質(zhì)量評價時采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具[18]。納入的9項臨床試驗中，3篇文獻提及隨機，但未說明具體方法，鑒于隨機化的好壞直接決定著臨床試驗的質(zhì)量，建議今后的研究注意選擇并明確報告正確的隨機方案;9項臨床研究均未提及有無隱藏及隱藏方法，鑒于隱藏方法[19]對臨床試驗的重要性，今后研究要注意分配隱藏方案的使用[20]。數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報道方面，因9項研究均未進行臨床試驗的方案注冊報道前期研究方案，故無法得知，建議今后的研究應(yīng)積極進行注冊，有利于臨床研究過程的透明化，獲得更加可靠的研究結(jié)果[21]。

3.3 局限性

1）本系統(tǒng)評價納入的樣本量較少，各研究均為小樣本量試驗，且均在中國內(nèi)地進行，代表性不足;2）在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，納入文獻中4篇明確提到了具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-12]，其他文獻詳述了診斷標(biāo)準(zhǔn)，但未說明具體來源，不利于進行文獻同質(zhì)性評價，故今后的臨床研究中應(yīng)注意規(guī)范書寫診斷標(biāo)準(zhǔn)報告并明確說明其來源;3）有關(guān)肺功能的結(jié)局指標(biāo)的文獻報道方式不一，各試驗間聯(lián)合用藥的藥物選擇、使用方法不盡相同，且病程長短不一，文獻方法學(xué)質(zhì)量偏低，故論證強度受到一定限制;因此在選擇結(jié)局指標(biāo)方面，應(yīng)適當(dāng)考慮以更加直觀精準(zhǔn)的測量結(jié)果作為結(jié)局指標(biāo);4）考慮到支氣管哮喘是一種反復(fù)發(fā)作的疾病，對復(fù)發(fā)率的追蹤與觀察亦是評估療效的重要環(huán)節(jié)，建議今后的研究能將一段時間的復(fù)發(fā)率納入結(jié)局指標(biāo)，有助于更好的評估喘可治注射液對支氣管哮喘的療效;5）喘可治注射液屬于采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)的國家二類新藥，說明書中明確指出其主治哮證，主要表現(xiàn)為喘促、反復(fù)發(fā)作、動則加重，面色蒼白，畏寒肢冷，汗多，喉有痰鳴，咳嗽，痰白清稀不暢等腎陽虛挾痰證，然而，本系統(tǒng)評價所納入的研究中，均未進行辨證論治，這一點并不符合中醫(yī)認識疾病和治療疾病的基本原則，因此，建議今后的研究中，臨床醫(yī)生在使用喘可治注射液過程中要注意在說明書及中醫(yī)理論辨證指導(dǎo)下用藥。

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（2019-10-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

基金項目：國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1707400，2018YFC1707410）

作者簡介：段元元（1995.02—），女，碩士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合呼吸病學(xué)，E-mail：1259439743@qq.com

通信作者：王志飛（1979.11—），男，博士，副研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥上市后再評價，E-mail：wzhftcm@163.com