磷霉素鈉聯合頭胞哌酮舒巴坦治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌呼吸機相關肺炎的臨床觀察

胡艷敏 關衛 叢云峰 肖洋

鮑曼不動桿菌占革蘭陰性桿菌桿菌感染的第三位，是醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）和呼吸機相關肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）最重要的病原微生物之一。鮑曼不動桿菌感染的HAP在所有的HAP中，死亡率、住院時間和醫療費用是最高的。在常見病原菌中，鮑曼不動桿菌的耐藥率最高，近十幾年來，隨著我國重癥醫學科的興起、發展和壯大，耐藥鮑曼不動桿菌的流行有愈演愈烈的趨勢，中國原衛生部全國耐藥菌2011年監測報告中指出多數抗菌藥物對鮑曼不動桿菌的敏感性低于50%，碳青霉烯類敏感性僅40%左右[1]。實際上，在本世紀初，多重耐藥、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，甚至泛耐藥的鮑曼不動桿菌流行已經是世界性難題。中國鮑曼不動桿菌診治專家共識推薦的治療方案大多是抗菌藥物的聯合治療方案。文章旨在探討磷霉素鈉聯合頭胞哌酮舒巴坦治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的VAP的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2014年1月—2016年12月醫院重癥醫學科VAP，經痰培養證實對常用抗菌藥物廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌感染患者62例（醫院不做替加環素和多粘菌素的藥敏試驗）。其中男38例，女24例，年齡（71.58±10.31）歲。內科患者49例，以腦血管病為主，外科術后患者13例。經口插管19例，氣管切開43例。所有痰液標本均經人工氣道采集。本研究經患者同意，經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

所有入選病例均給予磷霉素鈉（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批號：3200420，規格：1.0 g/支，）；每次用量4～12 g，每日2次。頭胞哌酮舒巴坦（輝瑞制藥有限公司，批號：DK7554，規格：1.5 g/支，）；每次用量3.0 g，每日2次。采用時間差療法，即先用磷霉素鈉，1小時后再用頭胞哌酮舒巴坦。療程至痰菌培養鮑曼不動桿菌轉陰或患者死亡，用藥4周未轉陰者換藥。中途拔管不能經人工氣道采集標本者退出觀察組。用藥期間，每2天做1次痰菌培養。

1.3 觀察項目

包括：鮑曼不動桿菌清除率；用藥療程；用藥期間死亡率；1周死亡率和1月死亡率。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 22.0建數據庫并分析，研究所涉及的計量資料表示為（±s），計數資料表示為（n，%）。

2 結果

62例患者，其中6例因病情好轉中途撤機拔管，拔管時鮑曼不動桿菌培養仍然陽性，繼續原方案治療，但退出觀察。共完成56例治療。細菌清除之前死亡4例，死于感染和多臟器衰竭，死亡率6.45%。其余52例，鮑曼不動桿菌清除48例次，清除率92.3%，不包括死亡患者，最短用藥時間6天，最長26天，平均鮑曼不動桿菌清除時間（15.90±4.78）天。鮑曼不動桿菌清除后痰菌培養無致病菌生長42例次，其他病原菌6例次，均按藥敏試驗結果換用其他抗菌藥（醫院不做磷霉素鈉的藥敏試驗，故不清楚該藥是否敏感）。停藥后一周內于ICU內死亡3例，死亡率5.77%，均死于多臟器衰竭。一個月內死亡7例（包括一周內死亡的3例），死亡率13.46%。4例死于多臟器衰竭，3例死于非鮑曼不動桿菌感染，其中3例一度好轉，轉至其他科室后死亡。入選62例，共死亡11例，總死亡率17.74%，其中與鮑曼不動桿菌感染直接或間接相關僅4例。見統計表1。

表1 細菌清除率及治療效果

3 討論

鮑曼不動桿菌的耐藥機制復雜，涉及到目前已知的所有機制，僅β-內酰胺酶就150多種[2-3]，此外，鮑曼不動桿菌耐藥及多重耐藥與整合子有關[4]。整合子可參與外源性基因在細菌之間的轉移，使耐藥基因得以快速播散[5]。所以，多耐藥和廣泛耐藥很常見，甚至泛耐藥也不罕見。全面的耐藥機制，眾多的突變位點使耐藥鮑曼不動桿菌的治療復雜化。

替加環素上市之初，對鮑曼不動桿菌敏感率幾達100%，數年后則敏感率不斷下降。一項研究表明，127株鮑氏不動桿菌對替加環素和米諾環素的敏感率分別為40.9%、30.7%[6]；另一項研究結果100株鮑曼不動桿菌對替加環素的敏感率為57%[7]；中山大學附屬第三醫院住院患者中分離41株多耐藥鮑氏不動桿菌，除亞胺培南外，其余11種抗菌藥物的非敏感率均大于80%。替加環素的非敏感率為80.4%，敏感率為19.5%[8]。而且替加環素較對照組總死亡率升高，使臨床使用意向受到影響。

目前對鮑曼不動桿菌敏感性最高的單藥是多粘菌素B，但其價格昂貴和腎毒性副作用，也使臨床應用受到限制。

基于現狀，對于耐藥鮑曼不動桿菌的治療多推薦大劑量及二藥甚至三藥聯合使用，但是其聯合使用的效果僅限于理論推測，缺乏實驗室依據，更沒有循證醫學的證據[9]。

最新實驗室研究發現，磷霉素鈉聯合頭胞哌酮舒巴坦鈉，能明顯提高耐藥鮑曼不動桿菌的敏感性，聯合藥敏實驗顯示，經過篩選的廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌敏感性達到100%[10]。筆者根據這一研究成果進行了臨床治療觀察，結果鮑曼不動桿菌清除率達到了92.3%，雖然沒有做對照研究，但有效率已經明顯超出了現有療法的一系列報道。

關于磷霉素鈉的研究非常少。磷霉素鈉分類上屬于多磷類，目前只有一種藥，所以一般將其歸為其他類。其分子結構與磷酸烯醇酸相似，可競爭與一種細菌細胞壁合成酶相結合，抑制尿嘧啶核苷焦磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-丙酮酸轉移酶，從而影響細胞壁粘肽合成第一階段N-乙酰胞壁酸-尿嘧啶核苷焦磷酸的形成。在電鏡下觀察，作用于敏感細菌后，使細菌形態發生明顯改變，中隔細胞增厚、彎曲和不規則，細胞壁變薄或消失，抑制細菌細胞壁的初期合成從而起到殺菌作用。在磷霉素鈉的作用下，細菌的外層結構被破壞，使細菌胞壁受損變薄，通透性增加，有利于其他藥物進入細胞內，是聯合用藥的基礎。另外，磷霉素鈉的耐藥機制獨特，與其他抗菌素沒有交叉耐藥性。

眾所周知，舒巴坦是酶抑制劑，主要通過抑制細菌的β內酰胺酶來保證β內酰胺類抗菌素的生物活性，本身抗菌作用較弱。而磷霉素鈉不含β內酰胺基團，理論上與舒巴坦不會產生協同作用。有研究表明，銅綠假單胞菌的鈍化酶、粘質沙雷氏菌的R質體性基因、表葡球菌的磷霉素-谷胱甘肽S轉移酶和肺炎克雷伯桿菌膜通透性下降等，是磷霉素的可能耐藥機制[11-15]。舒巴坦是否對這些酶類也有抑制作用，尚需進一步研究。有報道表明，不受β內酰胺酶影響的碳青霉烯類與舒巴坦聯合，也可提高細菌對藥物的敏感性，說明舒巴坦有未知的藥理作用。

本研究使用的是時間差療法，即先用磷霉素鈉，增加鮑曼不動桿菌細胞壁的通透性，隨后用頭胞哌酮舒巴坦，以利于后者進入細菌胞體內，增加細菌胞體內的抗菌素濃度，從另一個方面強化二藥的聯合作用。

6例治療中因病情好轉撤機拔管，并最終治愈，推測鮑曼不動桿菌被清除，但由于無法通過吸痰管深部吸痰做菌培養，不能得到實驗室證據，因此退出實驗。如果包括這6例，則總鮑曼不動桿菌清除率將達到93.1%。

總之，磷霉素鈉與頭胞哌酮舒巴坦都是臨床常用的廣譜抗菌素，毒副作用清晰，是一種安全的聯合用藥方案，從本觀察結果來看，針對耐藥鮑曼不動桿菌的清除率很高，由于二者均是廣譜抗菌素，理論上對其他致病菌的感染也有效，但尚需進一步研究。