對藥品生產過程偏差管理的探討

蘇 凱

（齊魯制藥有限公司，山東 濟南 250101）

偏差管理是質量管理體系的重要組成部分，是制藥企業提高質量管理水平的關鍵內容。偏差是指偏離批準的指令（包括崗位操作規程、標準操作程序、工藝規程等）[1]，即在藥品的生產過程、檢測過程和貯存過程中導致的非計劃性的差異，這些差異體現偏離批準的標準、規程、處方、設備參數等[2]。近年，歐洲藥品管理局（EMEA）、美國食品與藥品管理局（FDA）、世界衛生組織（WHO）等一些國際藥品生產監督管理機構對我國藥品生產企業檢查時，重點關注異常事件的調查情況[3]，國內GMP（藥品生產質量管理規范）檢查，也對偏差管理過程中偏差調查程序制訂不合理、調查與評估不充分、不能找到偏差發生的根本原因等提出缺陷項[4]。所以，在藥品生產過程中，對偏差的科學管理格外重要。

筆者多年參與藥品生產企業的質量管理工作，詳細介紹了偏差管理過程中易導致檢查缺陷的難點問題，并將如何處理、確保偏差管理體系正確運行進行歸納，供同行參考。

1 藥品生產偏差管理存在的問題

1.1 偏差調查不夠充分

偏差上報應詳細闡明偏差發生時的具體情況，調查過程必須抓住每一個細節。偏差發生后，QA人員一旦判定偏差需要調查，應組建一個跨職能的團隊對偏差發生的根本原因進行調查，調查往往是在質量部門的監督下完成的。調查過程可能缺乏邏輯性，調查不充分，主觀推測調查結論，支持判斷及結論的數據不充分或不合理[5]。如：某企業 GMP檢查缺陷，對含量測定棄用數據的問題沒有進行有效地偏差調查[6]。藥品GMP指南推薦制藥企業在偏差調查過程中使用調查工具，常見的分析工具有頭腦風暴法、魚骨圖法、5 Why法（5次為什么）等[7]。但一些企業為了使偏差批次盡早投放市場，未使用調查工具，導致調查內容沒有針對性，調查過于簡單，未考慮與偏差發生現象相關的因素和關聯，憑借主觀推測，最終倉促地給出調查結論。

1.2 多以人為因素作為偏差的根本原因

藥品生產的過程中無法徹底避免偏差發生，可通過建立偏差管理體系對發生的偏差進行有效控制[8]。本人收集整理了某制藥公司2017年至2019年6月的發生偏差原因占比情況，偏差原因的分類主要為人員、物料、設備/設施、工藝/方法、環境、其他等，每年人員因素導致的偏差數量分別占比45 %，70 %，21 %。偏差發生原因多為人員因素，具體是人員慣性操作、人員疏忽還是人員錯誤操作，則未深入徹底調查。制藥企業往往以人員因素為根本原因結束調查，制定的糾正預防措施僅對該人員進行培訓，而不是關注儀器設備、分析方法等方面的優化。這就間接導致了人員原因導致的偏差數量沒有減少，均是歷年最高，偏差調查缺乏進一步深入挖掘導致人員錯誤的原因。經過深入調查發現，人員因素其實不是根本原因，根本原因可能是體系問題；優化質量體系減少人員因素的偏差，才能制定有效的糾正預防措施。偏差原因調查特別是實驗室數據超標準的調查中，以人為錯誤結束調查，往往會引起檢查官的關注，質疑調查結果。在我國藥品GMP符合性檢查中，違反頻次較高的GMP條款是250條，主要是偏差處理不規范[9]。

1.3 偏差涉及的產品影響評估不深入

任何偏差均應評估其對產品質量的潛在影響[10]。根本原因調查結束后，基于收集的相關數據和信息，對偏差的影響范圍和程度做出評估。評估應考慮到發生偏差的批次和可能影響到已放行的其他批次，有時需進行文獻查閱和實驗研究驗證對產品的影響程度；對于重大偏差的評估還應考慮是否需進行額外檢驗；如果對產品效期有影響，還需進行長期穩定性考察。

關于偏差對涉及產品的影響評估，制藥企業一般只簡單說明每一項調查結果的影響，對物料、中間體/成品、制劑等影響進行的風險評估流于表面化、形式化，未系統地考慮到對患者安全、對質量系統的影響以及GMP 法規的符合性等方面。風險評估沒有系統闡述，評估結果往往是不影響產品質量，影響評估無說服力。GMP指南中規定調查根本原因和進行影響評估可采用風險分析方法[7]，影響評估不深入的主要原因是沒有使用質量風險管理理念進行系統、科學地評估。

2 藥品生產偏差管理的優化策略

2.1 利用調查工具徹底調查

對于偏差的調查，應在科學合理有據可查的基礎上，利用調查工具，明確說明根本原因，調查的思路和方法決定了是否可以及時準確找出偏差發生的根源，也影響到所采取的糾正預防措施是否合理，類似偏差是否反復出現。

直接原因的調查方法主要有因果圖（魚骨圖）、FMEA（失敗模式效果分析）、IS-IS NOT（是-不是），根本原因的調查方法主要有5Why（5次為什么）、故障樹分析法等[11]。

2.1.1 因果圖/魚骨圖 是進行因果分析時經常采用的一種方法，其特點是簡捷、實用、直觀。該調查方法使用步驟：（1） 確定待分析的問題，寫在圖右側的方框內，畫出主干，箭頭指向右端；（2） 確定大原因，與質量事件相關的影響要素；（3）將各大原因分別展開，形成中原因；（4）中原因再依次展開形成小原因，直至能提出解決措施為止；（5）分析圖上標出的原因，從最末層原因中找出可能對結果有最大影響的原因；對該末層原因開展進一步工作，如進一步收集資料等。

2.1.2 5Why法 是普遍采用的調查方法，通過對一個問題點連續提問“為什么”，明確其根本原因。適用范圍為已明確直接原因的偏差調查，如設備故障。使用方法是對直接原因連續提問“為什么”，對次數無嚴格要求，目標是明確根本原因，采取措施避免偏差再次發生。

2.1.3 應用舉例 首先用因果圖調查方法調查偏差事件的直接原因，然后用5Why法，分析導致偏差的根本原因。在日常的偏差調查過程中，以上兩種方法常聯合使用。

舉例：某制藥企業儲存物料的冰箱溫度超限，采用魚骨圖進行直接原因調查，具體見圖1。通過對列出的所有潛在原因進行一一調查和排除，最終確定對結果有較大影響的原因為壓縮機制冷故障。

圖1 因果圖舉例

明確直接原因后，用5Why法調查偏差的根本原因：壓縮機制冷故障→Why→壓縮機老化→Why→冰箱使用年限已達15年，期間未對壓縮機進行維護保養。

由實例可見，只有利用好調查工具，才能深入挖掘相關影響因素，找出導致異常發生的根本原因，及時制定合理有效的糾正預防措施。

2.2 分析人為錯誤的根本原因

偏差的根本原因被認為是人為錯誤造成時，管理流程、系統方面可能的差錯應確保得到確認，沒有被忽視[12]。應根據調查準確科學地找到導致偏差的深層原因，而不能僅由表面現象簡單地將其判斷為“人為錯誤”，正確的方法是找到導致發生人為錯誤的所有可能原因，然后逐一進行確認排除，最終確定其根本原因。常用的標準化調查工具有5Why法、魚骨圖法、頭腦風暴法、決策樹法和流程圖法等[7]。

人為錯誤包括計劃的活動偏離了預期的結果，操作、活動超出了系統的范圍、要求進行的活動缺失等。分析導致人為操作錯誤的幾種情況見圖2。

圖2 人為操作錯誤幾種情況

有研究表明，人為錯誤大多不是個體事件和表面原因，更多源于體系管理，深入調查發現可能是設備問題、工藝方法、操作流程、管理系統等體系問題。通過以上梳理，詳細匯總了人為錯誤的影響因素，具體包括操作程序、工作指導文件；人機工程、工作環境；工作經歷、崗位培訓；工作監管、管理保障；交流溝通；工作難度、合理的完成時間、壓力。根據影響因素列出具體調查過程，分析根本原因，制訂相應的糾正預防措施，降低人為錯誤發生幾率。

2.3 優化偏差對產品的影響評估

藥品質量風險可考慮兩方面內容：首先，應考慮符合用藥目的的藥品療效風險；其次，涉及藥品毒副作用和藥品使用過程中不良反應的藥品安全風險[13]。偏差調查完成后，根據收集的全部信息，確定偏差的影響范圍（采用相同的方法、設備、系統等），偏差評估應考慮是否需對產品進行額外檢測和對產品貨架期的影響。如有必要，應對偏差批次留取長期或加速試驗考察。需制定產品的影響評估程序，根據評估風險采取相應措施，做出科學合理的評估結論。

評估質量風險主要基于3個方面：（1）嚴重性，對產品質量和患者健康風險的影響評估，涉及GMP法規的符合性；（2）可能性，是對事件發生頻率的影響評估；（3）可檢測性，是對問題發生知曉能力的評估。質量風險接受標準可通過矩陣法確定，首先綜合劃分嚴重性和可能性的風險級別（見表1）；然后評價風險優先性，主要是將風險級別與可檢測性相互關聯并最終整合在一起，獲得整體的風險優先性（見表2）。

表1 風險級別對應表[14]

表2 風險優先性對應表[14]

以上為定性風險評估的可接受標準制定，對于定量風險可接受標準，也可使用類似定性的矩陣的方式進行評價。利用風險管理的理念，既要系統地考慮產品本身質量問題，還應科學地判斷對患者的安全、質量系統的影響與GMP法規的符合性等方面。

3 結語

總之，在日常生產過程中，藥品生產企業應不斷完善偏差管理程序，重視偏差處理過程，只有科學地偏差控制，才能不斷完善質量管理體系，做到持續改進，不斷提高藥品生產質量水平，從而最大程度地保障公眾用藥安全。