論瘦素在女性生殖內分泌中的調控

馬瑞 崔曉萍 李祖昂 鄭娜 肖新春

瘦素(leptin)是人類leptin基因(ob gene)的167種氨基酸產物[1-3],主要由白色脂肪組織分泌入血,與其受體(obRs)結合，通過激酶-信號轉導及轉錄激活因子(JAK-STAT)途徑發揮其生理作用發揮其生理功能。據有關研究顯示，嚙齒動物與人類的子宮體、心臟、脾腎、肝、卵巢、脂肪以及下丘腦等部位,均含有瘦素受體表達。血清瘦素水平與體內脂肪儲存能量呈正相關，并可通過將脂肪信息傳遞給大腦而調節能量平衡。近年來，隨著研究不斷深入[4-7]，發現瘦素不僅能夠控制飲食、調控能量代謝平衡,還可通過影響下丘腦-垂體-性腺軸參與機體生殖功能的調節。故現將瘦素在女性生殖內分泌方面的調控作以匯總，以期為今后臨床治療女性生殖內分泌疾病提供一定的思路。

一、瘦素與青春期啟動

青春期啟動是指從乳房等第二性征始現，并逐漸成熟且功能正常運行的階段，處于抑制狀態的下丘腦-垂體-性腺軸臨近青春期時逐步活躍，同時下丘腦-垂體-性腺軸功能由于下丘腦神經元受體對于性激素負反饋抑制的敏感性顯著下降而被喚醒,釋放脈沖式GnRH啟動青春期。通過諸多研究顯示[8-9]，預示青春期啟動的標志如乳房的發育、初始月經等與體型關系緊密，此過程的發生受胰島素、瘦素、環境內分泌干擾物等多種因素的影響，其中反映能量代謝的激素瘦素可通過直接或間接的方式作用于下丘腦-垂體-性腺軸參與調控青春期發育。

胡少龍等[10]、黃荷鳳[11]、陳騫等[12]研究發現，在生理狀態下，兒童的體重、體脂及體重指數(body mass index,BMI)隨著兒童的生長發育逐漸增高，當體重及脂肪儲存達到某一水平后，由脂肪組織產生的瘦素會達到某一閾值并與下丘腦內的obRs結合，啟動下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖分泌，促進Gn RH的釋放。此外，已結合的瘦素與obRs對神經肽Y(NPY)的分泌產生遏制,致使NPY對下丘腦分泌Gn RH的抑制解除，達到對GnRH神經元功能的調控,促進LH、FSH的釋放,提高雌激素濃度的目的，青春期啟動拉開帷幕。季麗妙[13]通過收集167例處于10～14周歲間的健康少女的臨床數據，分析得出青春期女孩的瘦素水平隨年齡增長而升高的結論，且推斷出不同年齡段的瘦素水平與BMI有著正比的關系。還有研究發現[14]，BMI≥25 kg/m2的女性的瘦素水平高于同齡20 kg/m2≤BMI<25 kg/m2的女生，且前者的第二性征的發育與成熟均早于后者，相反，對于接受嚴格訓練的運動員及患有厭食癥者，瘦素水平較正常體重者低，乳房發育及初潮有所推遲。上述實驗結論都佐證了瘦素參與青春期的調控，并且可作為連接營養與生殖的一種代謝信號，然而能否將其作為青春期啟動的監測指標及其閾劑量的詳細數值還需進一步大樣本研究。

二、瘦素與卵巢

原始卵泡在眾多激素的調節下轉變為初級卵泡是卵泡發育主要環節之一。卵泡發育和排出不僅需要正常生理濃度下的FSH，還需要瘦素的參與。在一氧化氮(NO)的介導下，瘦素促進下丘腦分泌的GnRH刺激垂體釋放FSH和LH。血中一定濃度的瘦素會促進卵泡發育和排出，其水平過高則會直接箝制顆粒細胞分泌E2并使得卵泡對FSH刺激的敏感性降低,脅制優勢卵泡的成熟，增長閉鎖卵泡的數目[15-16]。有研究明確表示，卵巢是瘦素作用的主要靶點，其可通過干擾3、5環狀磷酸腺苷酸(cAMP)信號傳導，減少卵巢顆粒細胞類固醇激素的合成，肥胖婦女的生殖功能隨之下降[17-18]。就多囊卵巢綜合征(PCOS)患者而言，其血清瘦素水平越高，卵巢黃素化顆粒細胞表面的長瘦素受體隨之增加，加強顆粒細胞對瘦素的敏感性。由此可見，導致PCOS伴無排卵可能與瘦素 水平相關[19]。

此外，NO在卵泡液中高瘦素水平作用下能減弱卵巢顆粒細胞上芳香化酶的活性，遏止睪酮(T)轉變為 E2，高雄激素血癥應之出現，有研究也證實了瘦素與T呈正相關[20]。Fedorcsak等[21]觀察到患有PCOS女性排卵前卵泡液中瘦素水平逐步上升,瘦素與obRs結合活性下降，導致Gn RH釋放減少，損害卵巢功能及排卵異常；楊曼春[22]對76例PCOS婦女進行臨床觀察，發現其瘦素水平與BMI和LH呈正相關；周月琴等[23]通過對血清瘦素與PCOS 的關系進行meta分析后，得出中國PCOS女性的血清瘦素水平高于正常女性的結論。Chehab等[24]通過動物實驗研究發現遺傳性肥胖、缺乏內生性瘦素鼠(ob/ob鼠)的表現與PCOS類似,給其注射外源性瘦素后可觀察到ob鼠體質量減輕、卵巢重量和卵泡數目增加、生殖功能有所恢復的現象。石一彤等[25]通過給予大鼠不同飲食，發現實驗組的肥胖大鼠血清中T、瘦素水平顯著高于對照組。上述實驗為瘦素及受體系統對女性卵泡發育有調控作用這一結論提供了證據，所以在許多肥胖女性存在卵泡發育及排出障礙問題時，可考慮適當讓其減輕體重，這一做法與臨床治療肥胖型PCOS理念吻合。

三、瘦素與不孕

1.瘦素與輔助生殖技術(ART)：瘦素水平過高會導致不孕，其原因除了與上述提到卵泡發育障礙、閉鎖卵泡數量增加及排卵障礙有關外，還與ART及子宮內膜容受性等有關。Cioffi等[26]最初發現瘦素在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期卵泡液中也有表達，Loffler等[27]也證實了這一觀點，并指出瘦素含量與E2的濃度呈負相關,發出擾亂LH分泌的偏差信息，妊娠因此失敗。此外有學者還發現在IVF-ET周期卵泡液中瘦素過高損害卵母細胞質量及妨礙其成熟，降低受精率及優質胚胎形成率，使得妊娠率下降。Shimiuz等[28]研究發現瘦素水平可以反映卵泡液中氧分壓情況，其升高可以警示卵母細胞缺氧，若該狀態持續則卵母細胞的微環境會受到破壞導致卵母細胞質量下降，影響受孕。王彬[29]、張鴻雁等[30]通過臨床觀察發現未予治療的患有不孕癥的肥胖患者的血漿瘦素和 T水平均較高；王曉寒[31]收集54例行IVF-ET治療的不孕患者，發現實驗組(即妊娠組)卵泡液中的瘦素含量低于對照組(即非妊娠組)，并提出卵泡液中瘦素含量可能是預測受孕成功與否指標的猜想，上述臨床觀察佐證了高濃度瘦素對受孕有一定影響。

2.瘦素與子宮內膜容受性：良好的子宮內膜容受性有利于胚胎著床，其受白細胞抑制因子(LIF)、整合素αvβ3、白細胞介素1(IL-1)等多種細胞因子的影響。LIF由子宮內膜分泌，可觸發子宮內膜的蛻膜反應,促進胚胎植入，瘦素可通過增強LIF基因的表達致使子宮內膜容受性有所提升，還可誘導子宮內膜細胞分泌LIF增多[32];整合素αvβ3可以介導子宮內膜上皮細胞與細胞外基質的黏附,從而使胚胎植入率升高，在一些反復著床失敗的病例中，其子宮內膜上整合素αvβ3的含量明顯低于標準值[33]。有動物實驗發現[34]，在胚胎植入前期和受孕初期小鼠子宮內膜中整合素αvβ3水平顯著提升,在小鼠子宮內膜注射瘦素拮抗劑后,整合素αvβ3的含量明顯降低，故可認為瘦素可以上調整合素αvβ3的表達；瘦素-obRs信號通路可以增強子宮內膜上皮細胞中IL-1的表達,當抑制該信號通路后，包括IL-1在內的多種子宮內膜容受性分子標志物水平顯著降低，阻撓胚胎植入過程。

子宮內膜所處的微環境也是影響子宮內膜容受性的關鍵因素之一，子宮液[35]由子宮腺體分泌，對創建子宮內膜良好微環境有著不可或缺的作用，其可調節子宮內膜容受性、胚泡著床、基質細胞蛻膜化等。子宮液在種植窗期開放時近乎消失，子宮壁彼此貼合,這就是常說的“閉合”現象，是胚泡著床的最佳時機。

四、小結

綜上所述，瘦素對生殖方面有著雙重作用，僅在較小的范圍內維持生殖功能的正常，不管超過還是低于此范圍，都會對生殖功能產生不利影響?，F有研究中關于瘦素對女性生殖影響方面的很多，但其發揮作用的具體范圍是多少還需要大樣本的進一步研究。瘦素作為銜接機體能量平衡和女性生殖功能的樞紐,進一步摸索其在生殖系統中的效用,將有利于深入探索臨床不孕癥的發病機理,并為臨床診療創建其它思路。