母體外周血TNF-α、IL-6水平與子代出生體重的關系

李宇思 劉慧慧 沈松英 盧錦華 魏雪靈 田慧舒 邱琇

新生兒出生體重不僅能反映胎兒宮內營養狀況，而且也能決定其出生后的生長及健康狀態[1]。低出生體重兒童至學齡期，可能會出現身高、體重、胸圍、坐高等發育均落后于同齡正常出生體重兒童的現象[2]，而高出生體重兒童則會增加兒童期和成人期肥胖的發生風險[3]。有研究提示孕期母體炎癥因子水平影響子代出生體重[4]。因此，本研究擬采用前瞻性隊列研究設計，探討孕期腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)炎性因子對新生兒出生體重的影響，為嬰兒發育異常的早期預防和治療提供依據，保障嬰幼兒健康生長。

對象與方法

一、對象

選擇2015年1月—2016年12月分娩的已加入廣州出生隊列研究的孕婦及其所生活產單胎新生兒，納入標準：(1)入組時妊娠<20周；(2)在廣州市婦女兒童醫療中心兩個院區進行產前檢查及分娩；(3)嬰兒隨訪達到或超過1年。排除標準：(1)孕期合并心臟病、糖尿病、甲亢等內外科疾病；(2)雙胎或多胎。在7 172個滿足條件的母子對中，隨機選擇1 519個進行孕期母血炎性因子與子代出生體重關系的分析。

二、方法

1.孕婦流行病學資料收集：所有納入研究的孕婦在妊娠20周前通過面對面問卷形式收集孕婦的人口學特征(年齡、民族、學歷、婚姻狀況、收入等)、家族史、既往病史、不良妊娠史、生活方式、環境毒物接觸史等數據。在孕晚期采用同樣方式收集孕婦自妊娠20周后的職業、生活習慣、疾病或某些癥狀、藥物使用等的變化信息。

2.孕婦生物樣本資料收集：所有納入研究的孕婦在孕14～27周之間采集空腹外周靜脈血液7 mL，采用炎性因子檢測試劑盒(液態芯片)分別檢測孕婦外周血IL-6、TNF-α水平。

3.新生兒流行病學資料收集：采用嬰幼兒體重測量儀對新生兒出生體重進行測量，精確到g，定期對體重儀進行校正。根據INTERGROWTH-21st標準[5]對新生兒出生體重進行標準化Z轉換，出生體重低于相同胎齡同性別平均體重的第10百分位數的新生兒定義為小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)，高于第90百分位數定義為大于胎齡兒(large for gestation age，LGA)，在第10至第90百分位數之間的定義為適于胎齡兒(appropriate for gestational age，AGA)。

4.統計學處理：采用 SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以(均數±標準差)來表示，采用線性回歸模型分析孕期炎性因子與新生兒出生體重之間的關系，采用多元Logistic回歸模型分析孕期炎性因子與小于胎齡兒的關系。控制變量包括孕婦孕前BMI、孕期煙草接觸、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等。雙側P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本情況

1 519例孕婦平均年齡為(29.7±3.5)歲，其中年齡最大46歲，最小17歲，大多為初婚初產，漢族1 485例(占97.8%)，少數民族33例(占2.2%)，孕婦文化程度以本科和大專為主(占78.0%)，月收入超過4 500元的有1 038例，占68.6%。母體孕期外周血TNF-α為(26.1±19.0)pg/mL，IL-6為(3.8±2.8)pg/mL。子代中大多為足月兒(占96.1%)，男孩817例，占53.8%；女孩702例，占46.2%；平均出生體重為(3 200±400)g，出生體重Z評分為(0.0±0.8)。見表1。

表1 孕婦及子代基本信息

二、孕期母血IL-6與子代出生體重關系

采用線性回歸分析明確孕期母血IL-6對新生兒出生體重的影響，根據INTERGROWTH-21st標準[5]對新生兒出生體重進行標準化Z轉換，結果顯示，母體外周血炎性因子IL-6與新生兒出生體重無統計學相關(β=0，95%CI：-0.02～0.02)。控制孕婦孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等因素后，結果同樣顯示孕期母血IL-6與出生體重無顯著相關。以AGA為參考標準，采用多元Logistic回歸模型分析連續變量母體外周血IL-6與SGA發生風險的關系，結果顯示孕期母血IL-6與SGA發生風險不存在統計學關聯(OR=1.01, 95%CI:0.95～1.08)。將IL-6濃度按四分位數分為四個組(Q1:≤2.37 pg/mL, Q2：2.38～3.37 pg/mL,Q3:3.38～4.52 pg/mL, Q4:>4.52 pg/mL)，以AGA和炎性因子最低濃度組Q1為參考標準進行多元Logistic回歸模型分析，結果顯示，與IL-6低水平(Q1)相比，較高IL-6水平與SGA發生風險均無明顯的統計學關聯:Q2(OR=1.10, 95%CI:0.61～1.99)、Q3(OR=1.23, 95%CI:0.69～2.21)、Q4(OR=1.22, 95%CI:0.68～2.19)。調整孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等因素后，結果無明顯變化。見表2。

表2 孕婦外周血IL-6與新生兒出生體重的關系

三、孕期母血TNF-α與子代出生體重關系

采用線性回歸分析明確孕期母血TNF-α對新生兒出生體重的影響，根據INTERGROWTH-21st標準[5]對新生兒出生體重進行標準化Z轉換，結果顯示，母體外周血炎性因子TNF-α對新生兒出生體重無統計學相關(β=0，95%CI：0～0)。控制孕婦孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓進行調整分析，結果同樣顯示孕期母血TNF-α與出生體重無顯著相關。以AGA為參考標準，采用多項Logistic回歸模型分析連續變量母體外周血TNF-α與SGA發生風險的關系，結果顯示孕期母血TNF-α與SGA發生風險不存在統計學關聯(OR=1.01, 95%CI:1.00～1.01)。將TNF-α濃度按四分位數分為四個組(Q1:≤16.87 pg/mL, Q2:16.88～21.31 pg/mL, Q3:21.32～31.19 pg/mL, Q4:>31.19 pg/mL)，以AGA和炎性因子最低濃度組Q1為參考標準進行多項Logistic回歸模型分析，結果顯示，與TNF-α低水平(Q1)相比，較高TNF-α水平與SGA發生風險均無明顯的統計學關聯:Q2(OR=1.11, 95%CI:0.61～2.02)、Q3(OR=1.29, 95%CI:0.73～2.29)、Q4(OR=1.20, 95%CI:0.67～2.16)。調整孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等因素后，結果無明顯變化。見表3。

討 論

本文通過對1 519名孕婦及其子代的孕期外周血炎性因子水平與出生體重關系的研究，發現孕期外周血IL-6、TNF-α水平與子代出生體重無明顯相關。影響出生體重的因素有很多，例如孕婦年齡、文化程度、收入水平、飲酒史、流產史及抗生素使用史等[6-10]，但孕期炎性因子對出生體重是否有影響，目前仍未有定論。IL-6是炎性細胞因子家族中的一員，由于在母體和胎兒兩側都存在能夠轉移大多肽的三磷酸腺苷介導的轉運蛋白，因此孕期母體外周血中的IL-6可以穿過胎盤屏障到達胎兒，可能會影響胎兒發育[11]。TNF-α也是參與炎癥反應的一種細胞因子，孕期母血中的TNF-α可以通過胎盤轉移并滲入胎兒循環參與胎兒葡萄糖、脂質和胰島素抵抗的代謝調節，通過下調胰島素刺激的葡萄糖攝取以及阻礙葡萄糖轉運蛋白、胰島素受體自身磷酸化和胰島素受體底物-1來減少胎兒脂肪組織中的脂質積累，直接影響新生兒出生體重[12]。有些國外研究與本研究結論一致，Okun等[13]對168名克利夫蘭和匹茲堡的孕婦進行隊列研究，對孕20周和孕30周的外周血炎性因子與嬰兒出生體重的關聯分析,發現孕期炎性因子與出生體重無關。Engel等[14]調查了847名美國黑人及美國白人孕婦發現各炎性因子與小于胎齡兒的比值比、回歸分析均無統計學意義。

但也有研究結論與本文分析結果不一致，Wilkinson等[15]做的114名坦桑尼亞婦女前瞻性隊列研究結果表明，母體血漿高水平TNF-α與低出生體重有關(β=-254，P=0.032)。這一結論的不一致可能是研究對象所處環境、經濟醫療水平不同造成的[16],Wilkinson等[15]的研究是在坦桑尼亞西北部農村地區進行的，坦桑尼亞是世界最不發達的國家之一，經濟以農業為主，醫療發展很不平衡，缺醫少藥現象普遍存在，其母嬰的居住環境、生活水平、衛生習慣以及社會公共衛生防疫及醫療設施與本研究隊列納入分析的研究對象差異巨大，且其研究團隊收集到的孕婦外周血TNF-α平均值為62 pg/mL，高于本研究對象外周血TNF-α的平均水平26.1 pg/mL，可能會更顯著地影響新生兒出生體重。同樣來自相對不發達地區的中國貴州遵義地區[17]對60例單胎(30例早產，30例足月分娩)初產婦進行病例對照研究，發現產婦血清IL-6、TNF-α與新生兒出生體重呈負相關。但是遵義的這項研究中孕產婦外周血IL-6、TNF-α水平高于本研究。

本研究納入了1 519例研究對象,分析孕期母血炎性因子IL-6、TNF-α水平與子代出生體重關系，樣本量較大且為前瞻性隊列研究，而既往國內外與此相關的研究以動物實驗為主，有少量病例對照研究且樣本量較小。同時本研究收集并控制可能的混雜因素以減少混雜偏倚。本研究的局限性在于研究對象全部來源于廣州市婦女兒童醫療中心分娩的廣州市常住居民，納入研究的人群文化素質及收入水平普遍較高、生活居住環境較好、大多身體健康，可能會導致孕婦的孕期外周血炎性因子水平普遍較低[18]，對出生體重的影響不顯著。

綜上所述，本研究未發現孕期炎性因子IL-6、TNF-α與新生兒出生體重存在相關，原因可能是本研究納入的孕婦經濟水平較好，炎性因子平均水平較低所致。孕期炎性因子與出生體重之間的關系仍需進一步研究。中國幅員遼闊人口眾多，經濟發展尚不平衡，還存在著貧困人口和欠發達地區。因此，孕產婦炎性因子對子代出生體重的影響仍需進一步擴大地區、選擇不同人群進行研究，使研究成果更具普適性、指導性。