膜性腎病預后的影響因素及展望

關鍵詞：膜性腎病; 病理;治療;預后

【中圖分類號】R692 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）06-098-01

慢性腎臟病進展所致的ESRD是危害人類健康、消耗大量衛生資源的重大慢性病。Zhang 等[1]研究發現，我國慢性腎臟病（CKD）標化患病率高達10.8%，Xin Xu研究表明，膜性腎病在原發腎小球疾病中的比例從2004年的 12.2%上升到2014年的24.9%，而且這種上升趨勢在每個年齡段都可觀察到[2]。如何能夠有效的預測膜性腎病患者的預后，減少患者進入慢性腎功能不全或終末期腎病的風險至關重要。

1.膜性腎病預后特點

Natalia Polanco等[3]的研究發現32%的患者可自發緩解，68%的未自發緩解的患者中78%的患者因為腎功能進展、嚴重的水腫或持續的腎病綜合征而需要調整免疫抑制劑治療，未獲得自發緩解的患者中高達18.7%的患者進入維持性透析。膜性腎病短期不良后果包括低白蛋白血癥導致的血栓形成，低球蛋白血癥所致的感染，心血管事件發生，腎功能慢性進展，對于未治療的患者10年中可能有高達60%的患者腎功能進展，其中35%的患者進展為ESRD[4]，而尿蛋白大于4g/24h的患者如果持續大于6月，自然病程10年內有高達55%的患者進展為終末期腎病（ESRD）。

2.影響預后的因素

2.1 臨床緩解與預后

誘導緩解、恢復或保持腎功能穩定以及避免嚴重副作用是特發性MN治療的主要目的，尿蛋白的緩解不僅可以提高生活質量還是長期預后良好的預測指標。一項回顧性研究表明達到完全緩解的患者長期隨訪總進入ESRD罕見，即便是部分緩解的患者15年腎臟存活也可以達到70%[5]。

2.2 臨床指標與預后

年齡、性別、基線GFR下降、尿中小分子蛋白成分如β2微球蛋白，治療后抗PLA2R水平等[4 ]可能與預后存在相關性。基線尿蛋白排泄率和治療3個月尿蛋白量下降率可以預測靜脈環磷酰胺沖擊聯合口服糖皮質激素治療IMN的療效。是否進行及何時行特異性免疫抑制劑治療需綜合考量多重因素，如自發緩解的可能性、長時間腎病綜合征狀態下不良事件的發生的可能，Cattran D根據尿蛋白及血肌酐水平及6月的變化將膜性腎病進行危險度分級[6]，對于高危患者及持續腎綜狀態、腎功能下降、嚴重影響生活水腫的中危患者特異性免疫抑制劑治療作為推薦。

De Vriese AS等進一步結合血清學抗PLA2R抗體水平進一步完善膜性腎病預后的準確性[7]。基線抗體水平能夠預測免疫抑制劑的療效，低PLA2R抗體水平的患者獲得尿蛋白緩解的幾率較大，利妥昔單抗及他克莫司治療方案較環磷酰胺治療后抗體水平下降明顯，環磷酰胺較霉酚酸酯明顯，高滴度非腎病患者的自發性或免疫抑制劑誘發緩解的可能性降低，非腎病綜合征轉為腎病綜合征和出現腎功能惡化的風險增加，而且抗體滴度最高的患者從免疫抑制治療開始到緩解的時間間隔顯著增加。

3.病理特點與預后

膜性腎病特征性的病理學改變是腎小球毛細血管袢上皮側大量免疫復合物沉積，進而根據腎小球基底膜病變分為4期。早期的研究認為早期膜性腎病（I、II期）預后較好，但后續較多的研究均未能進一步的證實。有學者嘗試將電鏡下電子致密物的分布方式及沉積深度作為預測指標[8]，對于我們探究膜性腎病預后評價指標有著新的指導意義，也許應用新的模式重新定義腎小球基底膜的病變值得進一步嘗試，當然也有學者未能重復出類似的結論。

腎小球局灶節段硬化（FSGS）病變對IMN預后的意義尚存在爭議，不同的研究中膜性腎病合并FSGS病變所占比例其差異巨大[9]，范圍跨度2.5-41.7%，這不僅與地域分布、遺傳背景等因素可能有關，還可能是因為IMN中FSGS的腎活檢診斷定義不同及診斷重視程度不同等因素影響所致。我們前期的研究嘗試將“不典型節段病變”與傳統的局灶節段硬化分開討論，發現FSGS可作為膜性腎病預后的預測因素。

腎小管間質纖維化是腎臟慢性病變的主要指標，在膜性腎病預后的預測中廣泛得到接受，但也有部分學者認為其不能獨立于臨床指標之外作為獨立的預測指標。而腎小管急性病變在Zhang XD[10]等的研究中單因素分析是發生ESRD的危險因素，但不能獨立預測預后。腎動脈硬化病變損害較重的患者預后較差，小動脈硬化可能導致腎小球、腎間質小管缺血，加重腎臟慢性病變。

4展望

既往的研究在病理指標腎小管間質病變、基底膜病變、FSGS、小動脈病變在膜性腎病預后中的價值觀點不一，可能的原因有：（1）由于膜性腎病臨床差異巨大，從腎功能正常、少量蛋白尿到超大量蛋白尿、腎功能衰竭;治療方案的選擇也具有多樣性，ACEI/ARB，免疫抑制劑治療氮芥類、鈣調酶磷酸酶抑制劑等，不同的治療方案的預后及治療影響因素可能不近相同，故而在不同的研究中結論可能產生異質性;（2）部分病變如局灶節段硬化的重要性沒有得到充分的重視;（3）相關治療副作用可能對預后產生大的影響，這包括合并感染、血栓等并發癥及藥物治療過程中產生的腎臟毒性等。

目前膜性腎病的病理傳統分期沿用Ehrenreich T和 Churg J的方法，是根據基底膜對免疫復合物沉積后的反應來定義的，目前缺少一種行之有效的分型模式來指導臨床。一個完善的膜性腎病預測體系的提出需能夠：預測腎臟病慢性進展、不同治療方案療效、不良反應的發生、腎病復發等。從而能夠更加有效的服務于臨床，為膜性腎病免疫抑制劑治療提供預警，從而減少醫療資源的浪費，減少患者進入慢性腎功能不全甚至甚至替代治療的風險，有效的節約社會資源、減少患者痛苦，改善患者的融入社會能力。

參考文獻：

[1]Zhang L， Wang F， Wang L， et al. Prevalence of chronic kidney disease in China： a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3;379（9818）：815-22.

[2] Xu X， Wang G， Chen N， et al.Long-Term Exposure to Air Pollution and Increased

Risk of Membranous Nephropathy in China.J Am Soc Nephrol. 2016，27（12）：3739-3746.

[3]Polanco N， Gutiérrez E， Covarsí A， et al. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2010 Apr;21（4）：697-704.

[4]Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol，2017， 12： 983-997.

[5] Troyanov S， Wall CA， Miller JA， et al. Toronto Glomerulonephritis Registry Group： Idiopathic membranous nephropathy： Definition and relevance of a partial remission. Kidney Int， 2004， 66： 1199-1205.

[6]Cattran D. Management of membranous nephropathy： When and what for treatment. J Am Soc Nephrol， 2005，16：1188-1194.

[7]De Vriese AS， Glassock RJ， Nath KA， et al. A Proposal for a Serology-Based Approach to Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol， 2017，28（2）：421-430.

[8]Yoshimoto K， Yokoyama H， Wada T， et al. Pathologic findings of initial biopsies reflect the outcomes of membranous nephropathy. Kidney Int， 2004; 65：148-153.

[9]賀紅光，葉琨，馮海云，等. 特發性膜性腎病腎小球局灶節段性病變的臨床及病理特點. 中華腎臟病雜志， 2015，31 （9）： 663-668.

[10]Zhang XD， Cui Z， Zhang MF， Wang J， et al. Clinical implications of pathological features of primary membranous nephropathy.BMC Nephrol，2018，19（1）：215.

作者簡介：賀紅光，1983.1，男，漢，河南，碩士研究生，副主任醫師，腎小球疾病、腎臟病理。

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