呋喹替尼不良反應(yīng)及其與療效的相關(guān)性*

林靜，王年飛，吳秀偉，楊震，許苗苗，陳振東

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 230601)

呋喹替尼(fruquintinib)是血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抑制藥，2018年9月國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)。呋喹替尼不良反應(yīng)譜已有文獻(xiàn)報(bào)道[1]，但其發(fā)生和持續(xù)的時(shí)間以及與療效的關(guān)系筆者尚未見系統(tǒng)研究。2014年12月—2018年11月，筆者觀察了呋喹替尼療效及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、程度，影響該藥不良反應(yīng)可能相關(guān)的因素，以及該藥常見不良反應(yīng)如高血壓、手足皮膚反應(yīng)與療效之間的相關(guān)性等，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取在我院參加FRESCO(NCT02314819)臨床研究的晚期結(jié)直腸癌患者，以及參加FALUCA (NCT02691299)臨床研究的晚期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者。入選者既往均接受過二線或二線以上抗腫瘤治療，年齡≥18歲，美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分為 0～1 分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.2治療方法 入選患者口服呋喹替尼膠囊[商品名：愛優(yōu)特，和記黃浦醫(yī)藥(上海)有限公司，規(guī)格：5 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180016]5 mg·d-1，服用3周停藥1周，4周為一個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展、死亡或自愿停止治療。出現(xiàn)不良反應(yīng)后給予相應(yīng)對癥處理，如仍無法耐受藥物不良反應(yīng)，可將藥物減量至4 mg·d-1或選擇停藥。

1.3不良反應(yīng)評價(jià) 不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)本(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)[2]進(jìn)行評估，不良反應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度分為5級，其中3～4級認(rèn)為是嚴(yán)重不良反應(yīng)。患者制定自我觀察日記，記錄服藥后出現(xiàn)的不適反應(yīng)及出現(xiàn)的時(shí)間，事先需由經(jīng)治醫(yī)師給予必要的指導(dǎo)以確保信息完整。開始服藥前3 d及服藥后每個(gè)月檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血壓、心電圖、甲狀腺功能等指標(biāo)，若檢測指標(biāo)出現(xiàn)異常，酌情每周或每2周復(fù)查一次，直至結(jié)果穩(wěn)定。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 客觀療效評價(jià)：療效評價(jià)依據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST Version 1.1)[3]，分為完全緩解(complete response，CR) 、部分緩解 (partial response，PR) 、疾病穩(wěn)定(stable diseasse，SD) 、疾病進(jìn)展(progress disease，PD) 。總生存期(overall survival，OS)指以開始服用呋喹替尼的時(shí)間為起點(diǎn)，直至患者死亡或研究隨訪結(jié)束時(shí)間為終點(diǎn)，無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)指以開始服用呋喹替尼的時(shí)間為起點(diǎn)，至病情進(jìn)展或患者因任何原因死亡為終點(diǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 20.0版統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較均采用Fisher精確概率法，多因素分析采用Logistic回歸分析。采用log-Rank檢驗(yàn)，分別對高血壓組與非高血壓組、手足皮膚反應(yīng)組與非手足皮膚反應(yīng)組的PFS和OS進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特征 研究納入患者35例，其中男21例，女14例，年齡37～71歲，中位年齡54歲。<65歲29例，≥65歲6例；ECOG評分0分8例，1分27例；既往化學(xué)治療(化療)線數(shù)二線18例，三線及以上17例；無肝轉(zhuǎn)移26例，有肝轉(zhuǎn)移9例；既往無化療史22例，有化療史13例；既往無應(yīng)用靶向藥物23例，有應(yīng)用靶向藥物12例；肺癌18例，結(jié)直腸癌17例。

2.2呋喹替尼不良反應(yīng) 見表1。所有患者經(jīng)呋喹替尼治療至少發(fā)生1種不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率100%。其中14例出現(xiàn)3級及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率40%。

表1 呋喹替尼常見不良反應(yīng)

除上述常見不良反應(yīng)外，研究中還觀察到結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)高尿酸血癥2例，心電圖ST段變化、失眠、胸痛、痔各1例；肺癌患者中出現(xiàn)頭痛3例，鼻腔出血、脫發(fā)各2例，甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、左側(cè)股總靜脈及股淺靜脈血栓、頭暈、肛裂各1例，未見消化道大出血或胃腸道穿孔。

入選患者中有2例因高血壓、2例因手足皮膚反應(yīng)、1例因血小板降低藥物劑量下調(diào)為4 mg，1例結(jié)直腸癌患者因發(fā)生3級腹瀉暫停藥物，停藥時(shí)間不足2周，腹瀉恢復(fù)至2級后繼續(xù)原劑量用藥。1例肺癌患者于用藥2 d后出現(xiàn)呼吸急促，急診入院，懷疑肺栓塞，行氣管插管等處理，后患者在家中去世，考慮與藥物可能無關(guān)。

按年齡、性別、腫瘤類型對嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行組間分析，結(jié)果顯示各組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。對年齡、性別、ECOG評分、治療線數(shù)、腫瘤類型對嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生做logistic回歸分析。結(jié)果顯示，腫瘤類型是嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立因素，肺癌患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較結(jié)直腸癌患者低(P<0.05)。性別、年齡、ECOG評分、治療線數(shù)與嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生無明顯相關(guān)，見表3。

表2 組間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較 %

表3 嚴(yán)重不良反應(yīng)的logistic回歸分析結(jié)果

按性別、年齡、有無肝轉(zhuǎn)移、腫瘤類別分組統(tǒng)計(jì)所有患者常見不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，性別與年齡、有無肝轉(zhuǎn)移對不良反應(yīng)的發(fā)生率無影響。其中結(jié)直腸癌患者腹痛發(fā)生率(5例，29.4%)較肺癌患者高(0例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)直腸癌患者和肺癌患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 影響呋奎替尼不良反應(yīng)的相關(guān)因素分析

2.3不良反應(yīng)累計(jì)發(fā)生率-時(shí)間曲線 常見不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后2個(gè)月內(nèi)，其中高血壓、手足皮膚反應(yīng)最早發(fā)生，多發(fā)生于治療后第1個(gè)月，圖表中還可觀察到促甲狀腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)升高在用藥20周(第5個(gè)月)有小幅度上升。所有常見不良反應(yīng)隨用藥時(shí)間延長發(fā)生率增加不明顯。見圖1。

圖1 呋喹替尼不良反應(yīng)累計(jì)發(fā)生率-時(shí)間曲線

2.4不良反應(yīng)與療效關(guān)聯(lián) 按照實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1評價(jià)，肺癌組可評價(jià)療效者18例，其中CR 0例 ，PR 1例，SD 0例，PD 17例，中位PFS1.8個(gè)月，中位OS 6個(gè)月；結(jié)直腸癌組可評價(jià)療效者17例，其中CR 0例，PR 1例，SD1例，PD 15例。結(jié)直腸癌患者中位PFS 5.2個(gè)月，中位OS 10個(gè)月。

log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有手足皮膚反應(yīng)組與無手足皮膚反應(yīng)組、高血壓組與無高血壓組無進(jìn)展生存曲線和總生存曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表5，無進(jìn)展生存曲線見圖2、圖3，生存曲線見圖4、圖5。

圖2 高血壓和正常血壓患者的PFS生存曲線

圖3 高血壓和正常血壓患者的OS生存曲線

圖4 手足皮膚反應(yīng)患者的PFS生存曲線的影響

圖5 手足皮膚反應(yīng)患者的OS生存曲線的影響

表5 log-Rank檢測結(jié)果

3 討論

在LI等的[1]研究中，呋喹替尼單獨(dú)治療能改善晚期結(jié)直腸癌患者生存率，常見不良反應(yīng)前6位分別為高血壓(55.4%)、手足皮膚反應(yīng)(49.3%)、蛋白尿(42.1%)、發(fā)聲困難(36.0%)、TSH升高(24.8%)、AST水平升高(23.0%)，嚴(yán)重不良反應(yīng)為高血壓(21.2%)、手足皮膚反應(yīng)(10.8%)、蛋白尿(3.2%)。本研究中常見不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生結(jié)果與文獻(xiàn)[1]結(jié)果基本一致，但腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率本研究稍高(8.6%)，考慮本研究樣本量少，統(tǒng)計(jì)學(xué)存在較大誤差。本研究中，發(fā)聲困難發(fā)生率高達(dá)31.4%，而在其他血管生成抑制藥如阿帕替尼、瑞戈非尼等并不常見。VEGF和VEGFR在喉部的分布和密度目前尚不清楚。HARTL等[4]研究認(rèn)為，喉黏膜血管化程度降低或微血管通透性降低可導(dǎo)致黏膜下層和(或)黏膜本身細(xì)胞外基質(zhì)水化減少，導(dǎo)致聲帶僵硬，聲帶質(zhì)量下降；另一方面，毛細(xì)血管擴(kuò)張等可對黏膜產(chǎn)生聚集效應(yīng)，并引起黏膜波的擾動(dòng)和不對稱，導(dǎo)致發(fā)音障礙。

同一藥物治療不同疾病不良反應(yīng)可能不同[5-7]。本研究中，呋喹替尼治療結(jié)直腸癌及肺癌，除了腹痛發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究產(chǎn)生陽性結(jié)果，但可能與腫瘤部位本身及主觀評判因素有關(guān)，臨床應(yīng)用時(shí)需客觀排除疾病因素。在王小磊等[8]的一項(xiàng)甲磺酸伊馬替尼治療128例胃腸間質(zhì)瘤研究中，觀察到女性較男性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高(P<0.05) ，老年較非老年患者的疲乏發(fā)生率高 (P<0.05) 。本研究中，未觀察到年齡和性別等與不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)，腫瘤部位對嚴(yán)重不良反應(yīng)有影響，但參加本研究的患者經(jīng)過篩選，臟器功能及體能狀態(tài)相對較好，且樣本量較小，假陽性及假陰性結(jié)果可能性大，臨床仍應(yīng)觀察相關(guān)指標(biāo)對不良反應(yīng)發(fā)生有無意義。

研究表明，血管生成抑制藥引起的高血壓對預(yù)測抗血管治療療效有相關(guān)意義[9-10]。JIM等[11]研究貝伐單抗治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，高血壓組對比非高血壓組的中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)(11.7個(gè)月比4.9個(gè)月)及中位總生存期(median overall survival，mOS)(6.7個(gè)月比2.5個(gè)月)明顯延長，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01) 。在一項(xiàng)貝伐珠單抗在治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)及CRC研究中[12]，貝伐單抗治療NSCLC出現(xiàn)高血壓的患者對比非高血壓患者mOS延長(43個(gè)月比26.3個(gè)月)；CRC患者中結(jié)果也一致，提示貝伐單抗相關(guān)性高血壓與NSCLC 及CRC患者的療效存在相關(guān)性。皮膚反應(yīng)也可作為判定療效的一個(gè)指標(biāo)，在使用厄羅替尼[13]及西妥昔單抗[14]的患者中，皮疹的發(fā)生與療效之間呈正相關(guān)。DUDEK等[15]曾報(bào)道對于既往接受過治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受吉非替尼治療后其皮疹的發(fā)生與療效呈正相關(guān)。本研究中，發(fā)生高血壓或手足皮膚反應(yīng)組未見OS、PFS明顯延長(P>0.05)，尚不能認(rèn)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)是呋喹替尼療效的相關(guān)預(yù)測指標(biāo)。

呋喹替尼總體安全性良好，由于本研究樣本量較小且為參加臨床研究的患者通常臟器功能及體能狀態(tài)相對較好，并不能很好地反映真實(shí)世界的不良反應(yīng)譜，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行真實(shí)世界研究。