臨床藥師參與1例睪丸酮叢毛單胞菌致腹腔感染會診

梁瑤，李茹冰，何楝楝

(中國科學院大學深圳醫院藥學部，深圳 518106)

睪丸酮叢毛單胞菌是一種需氧革蘭陰性桿菌，因能分解睪酮作為碳源生長而被命名，其廣泛分布于自然界土壤、空氣中，為條件致病菌，極少引起人類感染[1]。目前國內外文獻報道的睪丸酮叢毛單胞菌感染病例僅40余例，以血流感染和腹腔感染多見[2-3]。現將筆者參與會診的1例睪丸酮叢毛單胞菌所致腹腔感染病例報道如下。

1 病例概況

患者，男，33歲，體質量62 kg，因“乏力3年余，下肢水腫1周，腹痛、發熱1 d”于2019年3月13日入院。患者3年前因乏力在外院就診，乙型肝炎病毒表面抗原陽性，膽紅素升高，當時未行抗病毒治療，未定期復診，伴間斷黃疸發作。5個多月前再次出現乏力，下肢水腫，伴腹脹腹瀉，完善檢查后診斷為肝炎后肝硬化失代償期(乙肝)，自發性細菌性腹膜炎，糖尿病，給予恩替卡韋、頭孢哌酮/舒巴坦、門冬胰島素和甘精胰島素治療后病情好轉。1周前患者無明顯誘因下肢水腫，1 d前臍周陣發性脹痛，逐漸轉為持續性脹痛，伴畏寒、發熱、氣促，體溫最高39.2 ℃，并有皮膚與鞏膜黃染、尿黃、尿少、惡心、納差等癥狀，為進一步診治收入我院。入院體檢：體溫39.0 ℃，脈搏141次·min-1，呼吸28次·min-1，血壓157/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腹肌緊張，腹部壓痛、可疑反跳痛，移動性濁音陽性。實驗室檢查，白細胞2.39×109·L-1，中性粒細胞比例81.9%，C反應蛋白6.8 mg·L-1，降鈣素原1.61 ng·mL-1，白蛋白21.3 g·L-1，丙氨酸氨基轉移酶81 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶84 U·L-1，總膽紅素165.3 μmol·L-1，血小板計數82.00×109·L-1，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)42.2 s。入院診斷為肝炎后肝硬化失代償期、自發性細菌性腹膜炎、糖尿病、低蛋白血癥、脾功能亢進，入院后給予抗感染、抗乙肝病毒、保肝、降血糖、補充白蛋白、升高白細胞等治療。

2 抗感染治療方案

患者入院后及時留取胸腔積液、腹腔積液、血液標本進行細菌培養，在病原學結果未回報之前給予頭孢哌酮/舒巴坦(頭孢哌酮與舒巴坦配比2：1，每支1.5 g，其中頭孢哌酮1.0 g，舒巴坦0.5 g)3 g經驗治療，q12 h，靜脈滴注。治療第2天(2019年3月14日)，患者體溫波動在37.5～38.5 ℃，C反應蛋白上升至84.7 mg·L-1，血小板下降至51×109·L-1，同時接檢驗科報危急值APTT(83.4 s)。2019年3月15日，患者仍持續發熱，體溫最高38.5 ℃，醫師考慮抗感染治療效果不佳，停用頭孢哌酮/舒巴坦，升級抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁1 g(以亞胺培南計)，q12 h，靜脈滴注。2019年3月18日，患者血培養出睪丸酮叢毛單胞菌，對氨芐西林/舒巴坦[最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)≤2 mg·L-1]、哌拉西林他唑巴坦鈉(MIC≤4 mg·L-1)、頭孢唑林(MIC≤4 mg·L-1)、頭孢曲松(MIC≤1 mg·L-1)、頭孢他啶(MIC≤1 mg·L-1)、亞胺培南(MIC≤1 mg·L-1)、阿米卡星(MIC=4 mg·L-1)等抗菌藥物敏感，對氨曲南中介(I=16 mg·L-1)，對環丙沙星耐藥(MIC≥4 mg·L-1)，綜合患者病史、癥狀、體征及相關檢查，醫師增加“敗血癥”診斷，未調整抗感染方案。2019年3月15—20日，患者體溫峰值較入院時有所下降，仍有間斷發熱和腹痛，體溫最高37.3～38.0 ℃，C反應蛋白分別為32.1 mg·L-1(2019年3月16日)和58 mg·L-1(2019年3月19日)。2019年3月20日，醫師考慮患者感染未被充分控制，邀請臨床藥師會診，協助評估抗感染用藥。醫師不同意抗菌藥物降階梯治療，藥師建議調整亞胺培南給藥方案為1 g，q8h，靜脈泵入，醫師采納。調整給藥方案后，患者體溫逐步下降至正常水平，腹痛逐漸好轉。2019年3月23日C反應蛋白32.1 mg·L-1，降鈣素原0.41 ng·mL-1，提示感染被有效控制。2019年3月25日患者病情穩定出院。

3 討論

3.1睪丸酮叢毛單胞菌對抗菌藥物敏感性 與臨床常見耐藥菌銅綠假單胞菌相比，睪丸酮叢毛單胞菌極少引起人類感染，且對各種抗菌藥物較敏感。

孔昌盛等[4]對23株住院患者腹腔分泌物和闌尾膿液中分離得到的菌株進行藥敏分析，發現睪丸酮叢毛單胞菌對替卡西林、替卡西林/克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦鈉、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、阿米卡星等抗菌藥物敏感率高達100%，對環丙沙星耐藥率最高，敏感性僅21.7%。鐘帆[5]對86株睪丸酮叢毛單胞菌進行耐藥性分析，發現該菌對氨芐西林、磺胺甲唑/甲氧芐啶(復方新諾明)敏感性較低(敏感率40.7%～45.9%)，對氨曲南和環丙沙星耐藥率最高(耐藥率分別為93.0%和70.9%)。我院藥敏試驗結果顯示，睪丸酮叢毛單胞菌對環丙沙星耐藥，對氨曲南、氨芐西林敏感性中介，與上述文獻報道基本一致。

3.2初始抗感染治療方案 YANG等[6]研究發現，腹腔感染常見病原菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌，有超過一半的大腸埃希菌和1/3肺炎克雷伯菌為超廣譜β內酰胺酶陽性。頭孢哌酮/舒巴坦為第3代頭孢酶抑制劑復合制劑，對腹腔感染常見細菌有良好活性。根據我院藥敏試驗結果，可推測睪丸酮叢毛單胞菌對頭孢哌酮/舒巴坦敏感。歐洲肝臟病學會發布的《肝硬化、自發性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征》[7]指南對于腹腔感染的經驗治療，一線推薦藥物為第3代頭孢菌素。由此可見，從抗菌譜、藥敏試驗結果和治療指南的推薦意見三方面考慮，頭孢哌酮/舒巴坦作為本例腹腔感染患者的經驗用藥合理。藥品說明書指出，在治療難治性感染或嚴重感染時，頭孢哌酮/舒巴坦劑量可增加到12 g。《國家抗微生物治療指南》中關于自發性細菌性腹膜炎的經驗治療，頭孢哌酮/舒巴坦的推薦劑量為單次2～3 g，q8 h或q12 h。本例患者采用頭孢哌酮/舒巴坦3 g、q12 h給藥方案，雖然日劑量和給藥頻次符合說明書推薦，但未達到最大劑量，患者初始抗感染治療療效不佳可能和劑量與頻次有關。另外考慮可能與患者低蛋白血癥有關，患者為肝硬化失代償期，肝功能差，白蛋白21.3 g·L-1。低蛋白血癥時，藥物與血漿蛋白結合減少，游離型藥物增加，表觀分布容積增加，藥物在體內分布更廣。而藥物清除和表觀分布容積相反，分布容積越大越容易被清除，從而導致體內有效藥物濃度下降很快，藥效難以維持，血漿蛋白結合率越高的藥物越容易受到低蛋白血癥影響[8]。β-內酰胺類抗菌藥物殺菌效應主要與體內有效濃度高于MIC的時間(time，T)有關，頭孢菌素類抗菌藥物要獲得最大殺菌效應，需要T>MIC達到60%～70%[9]。頭孢哌酮/舒巴坦蛋白結合率>70%，屬中高度蛋白結合率藥物，低蛋白血癥時頭孢哌酮/舒巴坦清除加快，體內有效濃度明顯降低，常規劑量和給藥頻次難以使T>MIC達標[10]，這可能是治療失敗的原因。其他具有高蛋白結合率的β-內酰胺類藥物有氟氯西林、苯唑西林、頭孢唑林和頭孢曲松，尤其是頭孢曲松，蛋白結合率高，為83%～96%[10]，低蛋白血癥患者抗感染治療時應慎重選擇上述藥物。另外，肝硬化失代償期會減弱藥物代謝能力，可能導致療效不佳，同時增加不良事件發生風險。肝功能不全患者應用頭孢哌酮/舒巴坦時，應減少劑量或慎用[11]，本例患者3 g，q12h給藥方案為常規劑量，對于肝硬化失代償期患者可能不合適。

使用頭孢哌酮/舒巴坦1 d后，患者APTT從42.2 s延長至83.4 s，除考慮患者肝功能損害引起凝血因子合成減少等疾病因素外，也有可能為藥物不良反應。頭孢哌酮/舒巴坦最常見不良反應為變態反應和胃腸道反應，偶見血液系統損害如血小板減少和低凝血酶原癥[12]。頭孢哌酮/舒巴坦致凝血功能障礙有諸多文獻報道，付興等[13]認為發生機制主要有以下3方面原因：①頭孢哌酮/舒巴坦在體內代謝生成N-甲基硫四氮唑，N-甲基硫四氮唑通過抑制維生素K環氧化物還原酶而引起維生素K缺乏；②頭孢哌酮/舒巴坦作為廣譜抗菌藥物，可抑制腸道菌群，合成維生素K的細菌減少導致內源性維生素K缺乏；③頭孢菌素類抗菌藥物可形成半抗原，通過免疫介導形式破壞血小板。頭孢哌酮/舒巴坦主要經膽道排泄，對腸道菌群的抑制作用更加明顯，在頭孢菌素類抗菌藥物中屬致出血傾向較高的品種。2019年3月15日患者換用亞胺培南后，APTT逐步下降，最后恢復至正常值。雖然不能排除感染病情變化對凝血功能的影響，但按照藥品不良反應關聯性評價標準，本例患者APTT延長與藥品使用的因果關系也可判定為“可能”，從藥品不良反應角度考慮，選用頭孢哌酮/舒巴坦需慎重，藥師建議醫師選擇其他對凝血功能影響較小的抗菌藥物品種。除頭孢哌酮/舒巴坦外，其他可能導致凝血功能異常的抗菌藥物有氯霉素、阿莫西林、萬古霉素、左氧氟沙星、磺胺類等[14]。

3.3亞胺培南治療評價及調整給藥方式依據 雖然我院藥敏試驗結果顯示睪丸酮叢毛單胞菌對多種抗菌藥物敏感，但患者診斷為腹腔感染、敗血癥，腹腔感染多為混合感染，敗血癥屬重癥感染，根據衛生部文件《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》，脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者方可使用碳青霉烯類藥物，因此本例患者具備使用亞胺培南的指征。與其他抗菌藥物相比，亞胺培南在肝功能不全時可原劑量使用，且對凝血功能影響較小。從指南推薦、藥敏結果、肝功能、凝血功能角度考慮，本例患者也可選擇使用頭孢他啶，但醫師未采納。對于其他病情不復雜的睪丸酮叢毛單胞菌引起的輕中度感染的患者，可根據藥敏結果選擇青霉素類或第1、2代頭孢菌素類抗菌藥物，文獻有使用氨芐西林治愈睪丸酮叢毛單胞菌引起肺部感染的報道[15]。

該患者2019年3月15日開始使用亞胺培南，1 g，q12 h，靜脈滴注，效果不佳；2019年3月20日在臨床藥師建議下換成1 g，q8 h，靜脈泵入；患者體溫和C反應蛋白逐步下降，感染得到控制。亞胺培南屬時間依賴型抗菌藥物，蛋白結合率30%～70%[10]，藥物療效受患者低蛋白血癥影響，可能是常規給藥方案療效不佳的原因。臨床藥師通過調整給藥方案，增加了給藥頻次、單次給藥時間和日劑量，延長了藥物在體內有效濃度的維持時間，有助于提高T>MIC達標率。姚莉等[16]通過Meta分析發現，亞胺培南和美羅培南延長輸注時間(單次給藥時間2～4 h或持續24 h，靜脈滴注)較常規給藥能提高病原學清除率。黃秋杰等[17]通過隨機對照試驗發現，與30 min相比，延長亞胺培南輸注時間至3 h具有更高的臨床有效率，不良反應發生率差異無統計學意義。說明亞胺培南延時輸注的給藥方式有效且安全。

綜上所述，臨床藥師通過參與1例睪丸酮叢毛單胞菌致腹腔感染病例會診，利用抗菌藥物理論知識，結合患者病情特點提出了專業、規范的藥學建議，幫助醫師作出正確的臨床決策，提高了患者抗感染治療效果。