唑來膦酸注射液致Ⅳ度粒細胞缺乏癥1例

劉鵬，尤海玲，馮高飛，陳寶燕

[北京中醫藥大學深圳醫院(龍崗) 1.腫瘤科；2.臨床藥學部，深圳 518172]

1 病例簡介

患者，女，44歲。因“發現右側乳腺癌1年余，汗出4個月余加重1周”于2019年3月20入住我院腫瘤科。2018年3月1日在中山大學腫瘤防治中心行右乳區段切除術+右腋窩前哨淋巴結活檢術+筋膜組織瓣成型術。術后組織及分子病理檢測示，乳腺浸潤性導管癌，Ⅲ級，未見明確脈管內癌栓及神經束侵犯，前哨旁淋巴結12枚，未見癌；免疫組化結果：雌激素受體(estrogen receptor，ER)(40%+)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)(-)，人表皮生長因子受體2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)(1+)，雌激素受體(androgen receptor，AR)(-)，p53(90%+)，E-鈣粘附蛋白(E-cadherin，E-cad)(+)，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)(+)，細胞角蛋白5/6 (cytokeratin5/6，CK5/6)(+)，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)(+)，Top-Ia(80%+)，Ki-67(90%+)。術后給予注射用鹽酸多柔比星60 mg靜脈滴注(第1天)+注射用環磷酰胺900 mg靜脈滴注(第1天)(EC-T方案)，共治療8個療程。第5次開始給予紫杉醇注射液，過程順利，末次化療時間2018年9月。結束后規律服用阿那曲唑片(ARIMIDEX，瑞寧得)1 mg，po，qd+醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg，ih，q28d。入院診斷：①乳腺惡性腫瘤(浸潤性導管癌，Ⅲ級 Luminal B輔助放化療后，內分泌治療中 pT2N0M0 IIA)；②繼發性骨質疏松(藥物性)；③藥物性關節炎；④放射性肺炎。否認藥物及食物過敏史，否認近期外感病史。入院時患者神志清楚，精神可，動則易汗出，偶有少許干咳，無發熱惡寒，無周身肌肉及關節酸痛，無胸悶氣促，無頭暈頭痛，口粘膩，胃納正常，睡眠差，大小便正常，發病以來體質量減輕5 kg。

入院后實驗室檢查，血常規：紅細胞計數3.91×1012·L-1，白細胞計數3.75 ×109·L-1，中性粒細胞絕對值1.65×109·L-1，血小板計數158.00×109·L-1，血紅蛋白129.0 g·L-1；尿液分析+尿沉渣定量：白細胞(-)、尿隱血(occult blood test，OB)(+-)。

給予抗骨質疏松癥治療。2019年3月27日8：30，靜脈注射前給予0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，50滴·min-1，然后靜脈滴注唑來膦酸注射液(密固達Aclasta，瑞士諾華Novartis Pharma Schweiz A，批準文號：進口藥品注冊證號H20181132，批號：SH658，規格：100 mL：每瓶5 mg，有效期：2019年8月31日)100 mL(5 mg)，50滴·min-1；骨化三醇膠丸0.25 μg，po，qd；碳酸鈣D3片(每片含碳酸鈣1500 g，相當于鈣600 mg，維生素D3125 U) 1片，po，bid，長期應用。

2019年3月28日約10：00，患者體溫38.5 ℃，心率98次·min-1，呼吸21次·min-1，血壓123/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，伴胸悶氣短，乏力頭痛，全身肌肉及關節酸痛。體檢：心律齊整，未聞及明顯異常雜音，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干、濕性啰音。考慮為唑來膦酸注射液所致不良反應(adverse drug reaction，ADR)。給予經鼻導管低流量吸氧；布洛芬片0.1 g，po，qd。1 h后癥狀改善，后2 d未再出現發熱及胸悶氣短，肌肉酸痛癥狀好轉。2019年3月30日血常規：紅細胞計數3.67×1012·L-1，白細胞計數 1.59×109·L-1，中性粒細胞絕對值0.30×109·L-1，中性粒細胞百分比18.90%，血小板計數136.00×109·L-1；C-反應蛋白12.54 mg·L-1；全血生化檢測：鈣(Ca)2.09 mmol·L-1，尿酸(uric acid，UA) 344.3 μmol·L-1，二氧化碳(CO2)21.03 mmol·L-1，心肌酶譜、肝腎功能、電解質未見異常，胸部X線片顯示雙肺紋理清晰，無增粗、變形等新發炎癥影像學改變。

患者新增重度粒細胞缺乏癥(Ⅳ度)診斷。請臨床藥師會診，藥師回顧分析醫院同期患者使用唑來膦酸注射液未見類似ADR。查閱藥物說明書，排除入院時正在使用的口服藥物相關ADR，結合病史排除前期化學治療(化療)及內分泌藥物所致骨髓抑制作用，綜合評價考慮可能為唑來膦酸注射液罕見ADR。給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液150 μg，ih，qd；鯊肝醇片50 mg，po，tid。2019年4月4日，患者粒細胞逐漸恢復正常：紅細胞計數3.75×1012·L-1，白細胞計數13.46×109·L-1，中性粒細胞絕對值10.47×109·L-1，中性粒細胞百分比77.80%，血小板計數118.00×109·L-1。停用升白細胞方案。2019年4月9日復查血常規，再次出現Ⅱ度粒細胞缺乏癥：紅細胞計數3.39×1012·L-1，白細胞計數2.58×109·L-1，中性粒細胞絕對值1.27×109·L-1，中性粒細胞百分比44.5%，血小板計數121.00×109·L-1。遂再次給予升白細胞治療，動態監測血分析至2019年4月12日，血常規顯示粒細胞恢復正常并維持平穩后出院。出院后隨訪3個多月，患者未再出現粒細胞缺乏癥。

2 討論

藥物性骨質疏松癥是內分泌藥物治療乳腺癌后常見骨代謝性繼發性疾病。唑來膦酸注射液作為含咪唑雜環的第3代雙膦酸鹽，是臨床有強效的骨組織結合力及抗骨吸收藥物。大量研究表明，聯合應用唑來膦酸注射液可降低乳腺癌患者骨質疏松癥發病率[1]。此外，該藥能抑制骨吸收，使骨基質生長因子釋放減少，抑制癌細胞對骨基質黏附，從而降低癌癥患者骨轉移發生率[2]。根據《原發性骨質疏松癥診療指南》2017版，雙膦酸鹽類藥物因具有較廣譜抗骨折功效而被推薦為骨吸收抑制劑首選藥[3]。此外，中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2019年版)，及英國國家臨床推薦治療方案研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)建議，此類藥物可以預防乳腺癌患者發生骨相關事件(skeletal-related event，SRE)[4]。該患者前期規律服用阿那曲唑，此次入院后給予唑來膦酸注射液聯合骨化三醇膠丸和碳酸鈣D3片，符合抗骨質疏松癥診療規范。

該例患者首次使用唑來膦酸注射液，輸注第2天發熱伴胸悶氣短、乏力伴頭痛、周身肌肉及關節酸痛，用藥后第3天出現粒細胞缺乏癥(Ⅳ度)。對癥治療后流感樣癥狀緩解，其他口服藥物按照原方案繼續執行，未再出現上述癥狀，因此考慮為唑來膦酸注射液所致ADR。依據ADR因果關系評價方法：患者重度粒細胞缺乏發生與使用唑來膦酸注射液時間順序相符合；停用唑來膦酸注射液后其他治療藥物未調整未再次發生類似反應；采取相關對癥治療措施后，ADR緩解；該ADR與患者當前口服用藥及既往化療史無明確關系；因此認為該患者粒細胞缺乏癥(Ⅳ度)與唑來膦酸注射液相關性為很可能。

回顧既往國內外臨床研究及診療指南[3，5-7]，唑來膦酸注射液常見ADR為發熱(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感樣癥狀(7.8%)、關節痛(6.8%)、頭痛(7.5%)等，而皮疹、嗜睡、結膜炎、咳嗽、蛋白尿等不常見，心房纖顫、支氣管痙攣、腎功能損傷及頜骨壞死等嚴重不良事件更少見。參照唑來膦酸注射液最新版藥品說明書(2019年3月13日修訂)，在懷疑與本品有關的ADR中，血液和淋巴系統疾病影響為貧血，且發生頻率為不常見。查閱國內文獻，僅檢索到一篇全血細胞減少個案報道[8]，ADR發生時間點相似，該文獻案例在輸注唑來膦酸注射液后第2天粒細胞減少，但只有輕微白細胞減低(I度)，均未見本案例出現重度粒細胞缺乏癥(Ⅳ度)的研究和報道。有關雙膦酸鹽類ADR系統回顧性研究表明，從第1代依替膦酸鈉到第2代帕米膦酸鈉，再到第3代伊班膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、唑來膦酸等，ADR累及多個器官和系統，ADR發生時間在用藥后60 min～1200 d，主要集中在用藥后72 h內，因血液系統ADR發生概率極低，雙膦酸鹽致粒細胞減少具體發生時間未見明確研究報道[9-10]。

本文中患者輸注唑來膦酸注射液后出現重度粒細胞缺乏癥，其機制尚不明確。患者粒細胞缺乏癥急性起病，從時間上可排除當前用藥及前期化療骨髓毒性、排除感染相關致短暫粒細胞減少癥。回顧藥物說明書及文獻[11]研究，可能機制是：①直接抑制骨髓。唑來膦酸注射液與其他雙磷酸化合物一樣，優先聚集于高骨轉化部位，作用于其主要分子靶點，破壞骨細胞中法尼基焦磷酸合成酶，不排除存在作用于粒系生成抑制的機制；②免疫介導機制。藥物作為半抗原附著于血液白細胞表面，形成復合物，誘導抗復合物抗體，巨噬細胞將抗體的有形成分吞噬。或者藥物作為半抗原與抗體結合，形成免疫復合物，吸附在血液有形成分表面，激活補體，使該有形成分被破壞；③周圍循環粒細胞分布異常。如藥物變態反應時引起分布異常，大量中性粒細胞緊貼于毛細血管和毛細管后小靜脈內皮細胞(邊緣池)，不隨血流循環，故不能在白細胞計數時被檢測到，造成假性粒細胞減少。當然，確切的發生機制有待進一步深入研究。

該案例也提示，對于預防及治療乳腺癌內分泌藥物繼發性骨質疏松，需要關注唑來膦酸注射液導致重度粒細胞缺乏癥發生的可能。尤其是對于同期接受化療和(或)放療的腫瘤患者，需要預防因重度粒細胞缺乏而繼發感染、出血等其他嚴重不良事件的發生。