安羅替尼致嚴(yán)重手足綜合征1例

汪龍，徐涵，周寧寧，韓一萱

(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.腫瘤內(nèi)科，蚌埠 233099)

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，55歲，2018年9月無明顯誘因下發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫塊，大小約3 cm×2 cm，活動(dòng)度不佳，B超提示左側(cè)頸部實(shí)質(zhì)性包塊，入院至普通外科行頸部腫塊切除術(shù)，術(shù)后病理提示左側(cè)頸部軟組織轉(zhuǎn)移性腫瘤(低分化鱗狀細(xì)胞癌)，PET-CT檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，其后患者未行規(guī)范隨訪和治療。2019年3月29日，患者因自覺病情嚴(yán)重入住腫瘤內(nèi)科，CT檢查提示左頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌術(shù)后改變，局部界限不清，腹膜后淋巴結(jié)腫大，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶可能，后行放射治療(具體劑量不詳)。2019年11月16日，患者再次入住腫瘤內(nèi)科，美國東部腫瘤協(xié)作組-體力活動(dòng)狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status，ECOG-PS)評(píng)分1分，疼痛數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scale，NRS)評(píng)分5分，給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，po，q12h。患者拒絕化學(xué)治療(化療)，遂于2019年11月18日開始口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：每粒12 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20180004，批號(hào)：190928183)12 mg，qd，早餐前服用，連續(xù)服用14 d，停藥7 d，每21 d為一個(gè)療程。患者規(guī)范服用安羅替尼。期間除應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片外，無其他合并用藥。2020年1月6日(用藥第3周期第8天)，因手指和足趾及其附近區(qū)域紅腫、脫屑和破潰，伴有感覺麻木和疼痛，嚴(yán)重影響日常生活活動(dòng)入院。入院后體檢：體溫36.3 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓：140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PS評(píng)分1分，NRS評(píng)分2分。血、尿常規(guī)和肝、腎功能檢查無明顯異常。經(jīng)臨床藥師和皮膚科醫(yī)師會(huì)診，結(jié)合患者用藥情況，診斷為安羅替尼所致手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)(3級(jí))。暫停使用安羅替尼，鹽酸羥考酮緩釋片用法用量不變；給予尿素維E乳膏外用涂于患處，并囑加以輕微搓擦；口服維生素B650 mg，po，tid。后病情逐漸好轉(zhuǎn)，2020年1月22日出院。

2 討論

該患者既往無相關(guān)皮膚疾病史，無食物、藥物過敏史，服用安羅替尼和鹽酸羥考酮過程中出現(xiàn)嚴(yán)重(3級(jí))HFS。筆者檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，未發(fā)現(xiàn)鹽酸羥考酮導(dǎo)致HFS的報(bào)道，考慮HFS可能由安羅替尼所致。依據(jù)諾氏(Naranjo's)藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[1]，總分值6分(安羅替尼說明書已載有HFS不良反應(yīng)，1分；HFS在應(yīng)用安羅替尼后發(fā)生，2分；HFS在停用安羅替尼后緩解，1分；未發(fā)現(xiàn)其他原因能單獨(dú)引起HFS，2分)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

HFS是安羅替尼較常見不良反應(yīng)，在NCT02388919、NCT01878448和NCT02649361臨床試驗(yàn)中，安羅替尼致HFS發(fā)生率分別為43.88%(129/294)、42.77%(71/166)和26.61%(29/109)，但嚴(yán)重(3級(jí))HFS相對(duì)少見，發(fā)生率分別為3.74%(11/294)、0.60%(1/166)和1.83%(2/109)[2-4]。SHAO等[5]報(bào)道了一項(xiàng)真實(shí)世界中安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的研究，安羅替尼致HFS的發(fā)生率為29.31%(17/58)，其中3級(jí)HFS為3.44%(2/58)。筆者檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普資訊和PubMed數(shù)據(jù)庫，截至2020年1月17日，尚無安羅替尼致HFS個(gè)案報(bào)道。HFS主要表現(xiàn)為手足感覺異常、遲鈍或麻木，皮膚紅斑、腫脹、脫屑或蛻皮等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水泡、潰瘍或疼痛等[6]。該例患者HFS表現(xiàn)為手足部位紅腫、脫屑和破潰，伴有感覺麻木和疼痛，嚴(yán)重影響日常生活活動(dòng)，依據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)5.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，歸為3級(jí)HFS[7]。患者發(fā)生HFS時(shí)間為服用安羅替尼第3周期，基本與臨床研究和真實(shí)世界研究報(bào)道發(fā)生時(shí)間相符[2-5]。在治療方面，應(yīng)對(duì)3級(jí)HFS最有效的措施應(yīng)是暫停使用安羅替尼；其次可給予對(duì)癥支持治療，對(duì)皮膚加強(qiáng)護(hù)理，保持清潔，避免摩擦、受壓或感染，局部使用含尿素或糖皮質(zhì)激素類成分的潤(rùn)滑制劑等[8]；另外，有研究提示可選擇使用環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑(塞來昔布)、維生素B6或維生素E等藥物[9]。

HFS發(fā)生機(jī)制可能與安羅替尼抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)/血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)兩條信號(hào)通路相關(guān)，因這兩條信號(hào)通路介導(dǎo)手足受壓部位血管修復(fù)[10]；也可能與手足部位腺體豐富，藥物通過汗腺分泌導(dǎo)致局部組織損傷有關(guān)[11]；另有研究提示，HFS可能是一種由COX-2過表達(dá)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[12]。FANG等[13]通過NCT02449343研究發(fā)現(xiàn)，在接受安羅替尼治療的158例腫瘤患者中，發(fā)生HFS患者(76例，48.10%)與未發(fā)生HFS患者中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)分別為9.83和4.3個(gè)月(P<0.01)，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為0.47，故研究者提示患者發(fā)生HFS可能是安羅替尼抗腫瘤治療有效的預(yù)測(cè)因子。因此，建議患者在HFS緩解至<2級(jí)后，堅(jiān)持繼續(xù)用藥(可下調(diào)1個(gè)劑量，服用10 mg·d-1)，使抗腫瘤治療獲益，但如果不良反應(yīng)持續(xù)則應(yīng)及時(shí)停藥。