蒼術的藥效成分研究進展

莊 丹,秦 靖,王慧陽,繆文俊,呂廣萍,3

(1.南京工業大學 藥學院,江蘇 南京 211800;2.南京工業大學 生物與制藥工程學院,江蘇 南京 211800;3.中國中醫科學院 中藥資源中心,北京 100700)

蒼術為蒼術屬,菊科植物,蒼術屬植物主要分布于亞洲東部[1],共有7個亞種,分別為鄂西蒼術(Atractylodescarlinoides(Hand.-Mazz.) Kitam.)、朝鮮蒼術(A.coreana(Nakai) Kitam)、關蒼術(A.japonicaKoidz. ex Kitam.)、南蒼術(A.lancea(Thunb.) DC.)、白術(A.macrocephalaKoidz.)、北蒼術(A.chinensis(DC.) Koidz.)以及羅田蒼術(A.lancea(Thunb.) DC. Subsp. Luotianensis)[2]。《中國植物志》也記錄了蒼術屬的多種亞型,分別為白術、蒼術、鄂西蒼術、關蒼術以及朝鮮蒼術[3]。南蒼術和北蒼術在形態學以及化學成分方面較難進行區分,所以在《中國植物志》中,南蒼術(A.lancea(Thunb.) DC.)和北蒼術(A.chinensis(DC.) Koidz.)被統稱為蒼術[1]。《中國藥典》(2015年版)也記載蒼術為A.lancea(Thunb.) DC.或A.chinensis(DC.) Koidz.的干燥根莖[4-5]。除中國藥典外,蒼術也被《日本藥局方》和《韓國藥典》所收錄[2]。蒼術植物見圖1。蒼術的主要藥用部位為根莖,可用來治療風濕、消化系統疾病、流感以及其他疾病[6]。蒼術在我國的藥用歷史悠久,最早出現于《神農本草經》[7],被列為上品,其味辛、苦,性溫,具有燥濕健脾、祛風散寒和明目的功效[8]。

圖1 《中國植物志》中的蒼術[9]Fig.1 Atractylodis rhizome in flora of China[9]

目前,我國南蒼術的主要產地在江蘇、浙江、安徽及湖北等地,其中以江蘇茅山地區的品質為佳,是蒼術的道地產區,所以南蒼術又被稱為茅蒼術。北蒼術的主要產地包括黑龍江、遼寧、吉林及內蒙古等。另外,蒼術屬的其他種類,如關蒼術也會同北蒼術混用[9]。近年來,由于蒼術的需求量逐年遞增,野生資源被過度采挖,自然恢復速度遠低于采挖速度,加之蒼術的生存環境遭到嚴重破壞,道地的茅蒼術資源已瀕臨滅絕[10]。由于野生資源的匱乏,蒼術的栽培品種大量出現,在一定程度上緩解了藥材的來源緊缺問題。但栽培品種由于產地和生長環境的不同,藥效活性成分的差異仍然較大。

因此,闡明蒼術的藥效物質基礎,明確各品種之間藥效活性成分的差異對于蒼術資源的開發以及保證蒼術臨床安全有效的使用具有重要意義,本研究重點對蒼術中的藥效活性成分及其相關的藥理作用做綜述研究,以期為蒼術后期的高效高值開發利用提供依據。

1 蒼術的主要活性成分及藥理作用

蒼術中含有多種藥效活性成分，包括烯炔類成分如蒼術素[11-13]、倍半萜類成分如β-桉葉醇[14-20]、茅術醇[21-22]、蒼術酮[23-28]、蒼術內酯[29-30]等揮發性成分[31-32]，以及寡糖[33-36]、多糖[37-41]、甾類化合等[42-45]，現代藥理學研究證實蒼術具有多種藥理活性包括抗炎、抗病毒、抗潰瘍、保肝以及抗腫瘤等，表1中總結了蒼術中各類活性成分以及相對應的藥理作用及作用機制，對于蒼術中主要成分及藥理活性詳細介紹如下。

表1 蒼術的活性成分及藥理活性

1.1 烯炔類成分

蒼術具有多種藥理活性,例如利尿活性、抗炎活性以及抗癌活性等,研究證實這些藥理活性與蒼術中的烯炔類成分以及倍半萜類成分密切相關[46]。蒼術素是其中一類重要的烯炔類成分,化學結構式如圖2所示。Ding等[12]從蒼術中分離純化得到蒼術素和蒼術素醇,證實蒼術素和蒼術素醇具有較強的利尿活性,同時二者能夠導致大鼠脫水。另外,蒼術素可以阻斷MAPKs的氧化磷酸化作用和NPM-ALK信號通路從而調節炎癥因子的表達,具有很好的抗炎活性[11]。此外,還有文獻報道蒼術素具有脂肪酶抑制活性,具有保肝、抗氧化以及抗肥胖作用[47]。

圖2 蒼術素的化學結構式Fig.2 Chemical structure of atractylodin

2015年版《中國藥典》將蒼術素的含量(藥材按干燥品計算,不得少于0.30%;飲片按干燥品計算,不得少于0.20%)作為唯一衡量蒼術質量的指標[5]。蒼術素的生成既是種質遺傳的結果,同時也受生態環境的影響。蒼術中的蒼術素含量較高,而白術僅含有少量或幾乎不含蒼術素,馬起鳳等[48]認為蒼術素是蒼術的特征性成分。另外,Zhu等[49]從全國20個采樣點收集蒼術樣品,每個采樣點收集4～5個樣品,結果表明：不同產地的蒼術中蒼術素含量存在明顯差異。其中,安徽中部、江西中東部、河南東部、甘肅南部、山東南部、山西中南部、河北北部以及遼寧東部的蒼術,其蒼術素含量較高。影響蒼術素生成的主要生態因素有:土壤類型(39.7%),土壤黏土含量(26.7%)和12月的平均溫度(22.3%)等。因此,蒼術素能夠作為蒼術質量控制的重要指標,通過測定蒼術素的含量不僅能夠區分蒼術和白術,還可以鑒別不同產地的蒼術。

1.2 倍半萜類成分

揮發油類成分是蒼術的重要活性成分,茅蒼術根莖含有揮發油約5%～9%,北蒼術根莖含揮發油約1.5%[50],而倍半萜類成分是蒼術揮發油的主要成分[10]。倍半萜類具有多種藥理活性,如：抗炎、抗癌及抗胃潰瘍活性等。蒼術中常見的倍半萜類成分包括：β-桉葉醇、茅術醇、蒼術酮、蒼術內酯Ⅰ、蒼術內酯Ⅱ及蒼術內酯Ⅲ。蒼術的根狀莖中富含β-桉葉醇、茅術醇、蒼術酮及蒼術素,而根塊中僅存在蒼術素,這是因為倍半萜類成分的聚集與溶質油腔(lysigenous oil cavities)有關,而這僅存在于根狀莖中。道地的茅山蒼術,其倍半萜類化合物的含量較高,而其他地區的栽培品中其含量較低[10]。

1.2.1β-桉葉醇

β-桉葉醇的化學結構式如圖3所示。王金華等[18]證實β-桉葉醇對胃腸道運動功能有雙向調節作用,既能在胃腸道功能不足時促進胃腸道運動,又能在脾虛泄瀉或胃腸功能亢進時顯示出明顯的抑制作用,這可能是由于β-桉葉醇的抗膽堿作用或直接作用于胃腸道平滑肌引起。因此,β-桉葉醇是蒼術健脾燥濕作用的有效活性成分。同時,β-桉葉醇能抑制腫瘤生長[14]，血管增生抑制。另外,由于β-桉葉醇對CL-6 細胞有明顯的抑制作用,其還可用于治療膽管上皮癌[27]。Ouyang等[2]利用氣相色譜質譜聯用(GC-MS)定量測定不同產地蒼術中的13種倍半萜類成分,結果表明:不同產地蒼術中的有效成分含量有顯著差異。其中,江蘇南京、湖北英山和安徽亳州蒼術樣本的化學成分與道地茅蒼術的化學成分相似,以蒼術素、蒼術酮、茅術醇和β-桉葉醇的含量最高;江蘇宜興、湖北雞鳴山、河南以及陜西省的樣本含有相似的化學成分,以茅術醇和β-桉葉醇的含量最高。吳佳新[51]采用高效液相色譜法測定湖北英山、湖北蘄春、湖北襄陽、安徽霍山、安徽岳西、江蘇句容、河南信陽以及河南南陽等13個不同產地蒼術的β-桉葉醇含量,結果發現：不同產地蒼術樣品的β-桉葉醇含量存在較大差異,其中湖北蘄春產的野生蒼術β-桉葉醇含量最高,達33.35 mg/g[51]。

圖3 β-桉葉醇的化學結構式Fig.3 Chemical structure of β-eudesmol

1.2.2 茅術醇

茅術醇的化學結構式如圖4所示。茅術醇具有多種藥理活性,如:抗痙攣、抗胃潰瘍、促進大腦智力發育及促進新陳代謝等[21]。蒼術具有較強的抗胃潰瘍活性,已有研究證實其主要藥效活性成分為茅術醇。這是由于茅術醇能夠很好地抑制H+,K+-ATP酶活性[52]。另外,茅術醇能激活JNK/SAPK通路且能夠誘導細胞凋亡,因此具有一定的抗癌活性,可作為潛在的新型抗癌藥物[21]。姚佳等[53]以正十六醇為內標物,利用氣相色譜法(GC)測定不同來源蒼術飲片中的茅術醇含量,結果表明:該方法簡便、準確、重復性好,適用于茅術醇的定量分析。徐曉蘭等[54]對引種栽培1年的茅蒼術進行分析,發現其中5種主要揮發油成分的含量發生了明顯變化,不同產地蒼術的茅術醇含量差異較大,其中湖北產蒼術的茅術醇含量較高。

圖4 茅術醇的化學結構式Fig.4 Chemical structure of hinesol

1.2.3 蒼術酮

蒼術酮的化學結構式如圖5所示。蒼術酮大約占倍半萜類成分的20%[27],是蒼術的特征性成分,可抑制腫瘤血管新生、腫瘤細胞的增殖。另外,蒼術酮可提高免疫力,保護肝細胞,使受損肝細胞得到恢復,具有較強的保肝活性[23-25]。Kim等[27]證實：蒼術酮具有抗過敏性炎癥作用,可作為治療過敏性鼻炎的潛在治療劑。另外,Han等[28]通過實驗證實：蒼術酮能調節肥大細胞的脫顆粒作用,從而抑制肥大細胞介導的過敏炎癥反應。但是,蒼術酮的溶解性較低,穩定性也較差,通過氧化可轉變成蒼術內酯,紫外照射也會發生降解[55]。不同產地蒼術的蒼術酮含量差異較大。吳佳新[51]采用氣相色譜法測定江蘇湖山、小九華山和湖北保康、英山4個產地野生蒼術揮發油的主要成分,結果發現：湖北產野生蒼術揮發油的主要成分是β-桉葉醇和茅術醇;江蘇產野生蒼術揮發油的主要成分是蒼術素和蒼術酮。

圖5 蒼術酮的化學結構式Fig.5 Chemical structure of atractylone

1.2.4 蒼術內酯

蒼術內酯Ⅰ(圖6)、蒼術內酯Ⅱ(圖7)、蒼術內酯Ⅲ(圖8)是蒼術的重要活性成分,具有多種藥理活性[56],如蒼術內酯Ⅰ和Ⅲ被認為具有保肝活性、抗炎活性[28]、抗癌活性以及抗微生物活性[57]。三者含量因產地以及藥材收獲季節的差異變化較大[58]。平均而言,蒼術內酯I的含量約為0.05%,蒼術內酯Ⅲ的含量約為1%,而蒼術內酯Ⅱ的含量相對較少。吳佳新[51]采用高效液相色譜法對江蘇茅山，湖北麻城、羅田、英山，安徽安慶、霍山等多個產地野生蒼術中的蒼術內酯Ⅱ進行定量分析,結果發現:江蘇茅山蒼術的蒼術內酯Ⅱ含量最高;湖北英山、安徽安慶和霍山產的蒼術均不含蒼術內酯Ⅱ。

圖6 蒼術內酯Ⅰ的化學結構式Fig.6 Chemical structure of atractylenolideⅠ

圖7 蒼術內酯Ⅱ的化學結構式Fig.7 Chemical structure of atractylenolideⅡ

圖8 蒼術內酯Ⅲ的化學結構式Fig.8 Chemical structure of atractylenolide Ⅲ

1.3 寡糖類成分

蒼術為菊科植物,富含菊粉型果聚糖[59]。這類菊粉型果聚糖是公認的一類益生元[60],其不能被消化酶消化,但可以選擇性刺激對宿主有益的腸道微生物菌群,從而產生有益的影響。菊粉型果聚糖可作為膳食補充劑,具有多種優勢,如：無致齲性、低熱量和低甜度等。基于這些優點,菊粉型果聚糖已成為預防糖尿病的替代甜味劑[61]。另外,菊粉型果聚糖能夠有效降低患結腸癌的風險,并減少潛在的致病性胃腸道菌群數量[62],對胃腸道有很好的調節作用。目前針對蒼術寡糖類成分的藥理活性及化學分析研究仍然較少。

1.4 多糖類成分

植物多糖被認為是有效的活性成分,毒性較低。蒼術中富含多糖,且具有多種藥理活性,如提高免疫力、調節酶活性、促進益生菌生長和降低肝損傷等[63]。實驗證實:從蒼術中提取純化得到的3種多糖(ALR-5IIa-1-1、ALR-a和ALR-b)正是蒼術免疫調節作用的主要活性成分[41]。十全大補湯是一種傳統中藥復方,具有較好的胃腸道免疫調節作用,蒼術作為十全大補湯的主要藥味,對胃腸道也有很好的調節作用。另外,蒼術多糖可通過增強淋巴細胞與內皮細胞的黏附作用，從而促進淋巴細胞再循環。通過增加淋巴細胞與抗原的接觸，從而增強免疫反應。且蒼術多糖能夠誘導紅細胞免疫小鼠體內白細胞介素的產生,增強免疫功能[64]。此外,蒼術多糖對正常小鼠的血糖有降低作用,對采用四氧嘧啶誘導的高血糖小鼠模型有良好的預防治療作用。植物多糖的活性與結構密切相關,例如分子量分布、單糖組成及糖苷鍵類型等[65]。段國峰等[66]通過實驗對茅蒼術多糖的單糖組成包括中性糖、糖醛酸以及蛋白質的含量進行測定,證實茅蒼術多糖是一類蛋白雜多糖。有研究證實:葡聚糖、甘露聚糖以及阿拉伯半乳聚糖與其他結構的多糖相比,具有更強的免疫調節活性[67]。活性機制研究及構效關系考察是多糖應用的基礎,可通過對植物多糖進行衍生化修飾等方法,實現對植物多糖構效關系以及藥理活性機制的考察[68-69]。

1.5 其他活性成分

蒼術還含有其他多種活性成分。李霞等[70]以體積分數70%乙醇作為提取溶劑,依次用石油醚、氯仿以及乙酸乙酯進行萃取,得到了蒼術烯內酯丙、漢黃芩素、香草酸以及3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。Nakai等[71]利用甲醇作為提取溶劑,從北蒼術中分離得到1種新的多炔類化合物 (3S, 4E, 6E, 12E)-1-異戊酰氧-十四碳-4, 6, 12-三烯-8, 10-二炔-3, 14-二醇。另外,蒼術還含有少量毒性成分——羧基蒼術苷和蒼術苷,兩者都具有較強的肝腎毒性。目前,對蒼術中的羧基蒼術苷和蒼術苷研究還較少,2015年版《中國藥典》并未限定二者的含量[5],這兩類毒性成分在傳統中藥蒼耳子中的研究較多。有研究證實:通過高溫炮制,部分糖苷類成分可發生降解反應,從而生成新的化學成分,顯著降低羧基蒼術苷和蒼術苷的含量[72-73]。

2 結論

對于不同生長年限的人工引種栽培茅蒼術,其總揮發油的含量都是以二年生最高。另外,對于一年中不同采收期的茅蒼術,其總揮發油的積累一般以5月和10～11月最高。目前對于蒼術活性成分的研究主要集中在倍半萜類成分以及烯炔類成分,蒼術質量控制的主要指標也集中在蒼術素、茅術醇和蒼術酮等揮發油類成分。但是中藥臨床用藥多為水煎劑,對于蒼術水提物中的活性成分及藥理作用的研究目前仍然較少,因此有必要對其進行深入研究,全面闡明蒼術中的藥效活性成分,為蒼術的資源開發提供依據。同時藥效活性成分的闡明也可以為蒼術質量控制提供科學的質控指標,保證蒼術臨床用藥的安全有效。