利拉魯肽超說明書用藥的循證評價

李素瓊，程曉亮，班立麗，周元芳，黃紫銳（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，昆明 65000）

利拉魯肽是胰高血糖素樣肽1受體激動劑[1]，2009年7月在歐盟首次上市，2011年進入中國市場[2]，該藥說明書適用證：適用于成人2型糖尿病患者控制血糖。近年來，隨著對利拉魯肽臨床應(yīng)用研究的不斷深入，越來越多的研究表明利拉魯肽可用于“1型糖尿病”“妊娠糖尿病”和“兒童2型糖尿病”[3-7]，但未對這類超說明書用藥作出系統(tǒng)科學的評價，可能導(dǎo)致利拉魯肽用于上述3種疾病治療時存在用藥安全風險，因此有必要對已有的相關(guān)研究證據(jù)質(zhì)量進行評價。本研究利用循證醫(yī)學的方法對利拉魯肽用于“1型糖尿病”“妊娠糖尿病”和“兒童2型糖尿病”相關(guān)研究進行評價，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 方法

1.1 文獻來源

在CNKI、CBM、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase、Cochrane等英文數(shù)據(jù)庫分別以中文檢索詞“1型糖尿病、妊娠糖尿病、兒童2型糖尿病”和“利拉魯肽”及英文檢索詞“type 1 diabetes；type 1 diabetes mellitus；t1dm；Diabetes，Gestational；Gestational diabetes；Pregnancy in Diabetes；Children and Adolescents with Type 2 Diabetes；liraglutide”檢索利拉魯肽用于這3種人群的相關(guān)文獻，檢索時限從建庫到2020年10月。文獻檢索和數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨立完成并交叉核對，當有意見不統(tǒng)一時由第三名研究者進行協(xié)助判斷。

1.2 文獻的納入標準

以PICOS原則[8]制訂納入標準，納入人群（P）：1型糖尿病、妊娠糖尿病或兒童2型糖尿病患者；干預(yù)措施（I）：利拉魯肽（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg）皮下注射治療；對照措施（C）：安慰劑或其他糖尿病治療藥物（如二甲雙胍、胰島素等）；試驗結(jié)果（O）：藥物治療的療效性或安全性結(jié)局，療效以空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）或體質(zhì)量變化情況為主，安全性指標主要為常見不良反應(yīng)發(fā)生率（嚴重低血糖或胃腸道反應(yīng)）。研究類型（S）：系統(tǒng)評價或隨機對照臨床試驗（RCT），優(yōu)先檢索利拉魯肽不同適應(yīng)證的系統(tǒng)評價/meta分析，如果沒有相關(guān)的系統(tǒng)評價，也可納入RCT。

1.3 文獻的排除標準

① 綜述、信件、會議摘要、納入原始研究數(shù)量較少的系統(tǒng)評價/meta分析和同等類型的綜述；② 尚處于計劃書和題目階段的Cochrane系統(tǒng)評價；③ 未進行分組、設(shè)立對照的臨床研究以及非RCT，數(shù)據(jù)資料不完整的RCT；④ 動物實驗研究。

1.4 文獻證據(jù)等級評估

1.4.1 偏倚風險評估 用Revman 5.3軟件對納入的RCT研究進行Cochrane偏倚風險評估，包括隨機分配方法（選擇偏倚）、分配方案隱藏（選擇偏倚）、研究對象和方案實施者采用盲法（執(zhí)行偏倚）、結(jié)果評估采用盲法（觀察偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）、選擇性報告研究結(jié)果（報告偏倚）、其他偏倚風險[9-10]。

1.4.2 GRADE系統(tǒng) ① 方法和流程：利用GRADE系統(tǒng)進行證據(jù)質(zhì)量等級評估，GRADE系統(tǒng)中影響證據(jù)質(zhì)量的5個因素為偏倚風險、不精確性、不一致性、發(fā)表偏倚和間接性[11]，由2位評價員分別獨立進行評價，若有爭議則請第3位評價員進行討論并達成一致；② 判斷標準：GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低四級。高質(zhì)量：不存在影響研究證據(jù)質(zhì)量的降級因素；中等質(zhì)量：有1項降級因素；低質(zhì)量或極低質(zhì)量：有2項或3項降級因素[12-13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索的文獻共137篇，剔除重復(fù)、會議摘要、動物實驗和無關(guān)文獻后共納入6篇，包括3篇系統(tǒng)評價/meta分析和3篇RCT，分別是3篇關(guān)于1型糖尿病的系統(tǒng)評價/meta分析，1篇關(guān)于妊娠糖尿病和2篇關(guān)于兒童2型糖尿病RCT。

2.2 證據(jù)質(zhì)量等級評估

2.2.1 用于1型糖尿病 利拉魯肽用于1型糖尿病最終納入3篇系統(tǒng)評價/meta分析，現(xiàn)主要對系統(tǒng)評價中2個有效性結(jié)局指標血糖控制、體質(zhì)量變化，2個安全性結(jié)局指標嚴重低血糖和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率進行證據(jù)質(zhì)量評估。通過GRADE證據(jù)質(zhì)量評估，2篇研究中的HbA1c結(jié)局指標因存在偏倚風險、不精確性和不一致性，GRADE證據(jù)質(zhì)量等級評為極低級；對體質(zhì)量變化結(jié)局指標，3篇研究均存在偏倚風險，同時其中1篇研究因不精確性降級，最終GRADE證據(jù)等級評為中級和低級；對不良反應(yīng)嚴重低血糖、惡心和嘔吐發(fā)生率，納入文獻因偏倚風險、不一致性和不精確性降級，分別評為中級、低級和極低級，詳細證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果及解釋見表1。

表1 利拉魯肽用于1型糖尿病患者研究的證據(jù)質(zhì)量評估結(jié)果Tab 1 Evidence quality assessment of liraglutide for type 1 diabetes mellitus

2.2.2 用于妊娠糖尿病 利拉魯肽用于妊娠糖尿病患者共納入1篇RCT研究[6]，RCT研究偏倚風險評估詳見表2，該RCT失訪率超過50%，數(shù)據(jù)缺失較多，最終觀察事件相對較少，存在偏倚風險和不精確性，證據(jù)質(zhì)量等級降2級，因此利拉魯肽用于妊娠糖尿病患者的證據(jù)質(zhì)量等級為低級。

2.2.3 用于兒童2型糖尿病 共有2篇文獻[7，17]針對2型糖尿病兒童患者，利拉魯肽用于2型糖尿病患兒當前沒有系統(tǒng)評價/meta分析，因此先對兩項RCT研究進行系統(tǒng)評價，后進行證據(jù)質(zhì)量等級評估，文獻偏倚風險評估詳見表2。

表2 納入RCT偏倚風險評估Tab 2 Bias risk assessment of included literature

① 系統(tǒng)評價結(jié)果：

基本特征：兩項RCT研究共納入155名患者，其中試驗組（利拉魯肽組）80名，對照組（安慰劑組）75名，納入文獻的基本情況詳見表3。RCT研究主要為了驗證利拉魯肽在兒童2型糖尿病的安全性和有效性，因此主要觀察了有效性和安全性等相關(guān)指標。

表3 納入文獻的基本特征Tab 3 Basic characteristics of included studies

有效性指標：主要包括平均HbA1c、空腹血糖和體質(zhì)量變化3項結(jié)局指標。a.平均HbA1c：利拉魯肽組降低HbA1c水平優(yōu)于安慰劑組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）[7，17]。b.空腹血糖：與安慰劑組相比，利拉魯肽組空腹血糖降低1.44 mmol·L－1，但差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.1797）[7]；利拉魯肽組空腹血糖水平在治療26周和52周后均有所下降，而安慰劑組則顯著升高（P＜0.05）[17]。c.體質(zhì)量變化：在納入的兩項研究中，分別治療5周[7]和26周[17]后，利拉魯肽組和試驗組的平均體質(zhì)量較治療前均降低，但降幅差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但在治療52周后[17]，利拉魯肽組減輕體質(zhì)量明顯優(yōu)于安慰劑組（－1.91 kgvs＋0.87 kg）（P＜0.01）。

安全性指標：兩項研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)/不良事件主要是胃腸道不良反應(yīng)和嚴重低血糖。a.胃腸道反應(yīng)：主要包括腹瀉、惡心和嘔吐等。兩項研究中，利拉魯肽組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率均高于安慰劑組（57.1% vs 28.6%[7]；77.3%vs42.9%[17]）。b.嚴重低血糖：在兩項研究中利拉魯肽組均沒有發(fā)生嚴重低血糖。但安慰劑組發(fā)生1例胰島素相關(guān)性嚴重低血糖。

② 證據(jù)質(zhì)量評估：兩項RCT研究均未詳細說明隨機分配方案，且方案隱藏情況以及結(jié)局評估者的實施盲法情況不清楚，因此存在較高的偏倚風險；兩項RCT共有155名受試者，研究納入的患者和最終觀察事件較少，存在不精確性。因此利拉魯肽用于2型糖尿病兒童患者的證據(jù)質(zhì)量為低級。

3 討論

利拉魯肽是一類新型降糖藥物，通過增加胰島內(nèi)分泌B細胞對葡萄糖的敏感度，刺激胰島素的分泌，進而控制血糖；同時可延緩胃排空、增加飽腹感，減少低血糖的發(fā)生，改善胰島B細胞功能，延緩糖尿病發(fā)展[18-19]，利拉魯肽適用于成人2型糖尿病患者控制血糖[20]。本研究通過使用循證醫(yī)學的方法對利拉魯肽在“1型糖尿病”“妊娠糖尿病”和“兒童2型糖尿病”使用進行評估，為臨床合理使用利拉魯肽提供科學的決策證據(jù)。

3項利拉魯肽用于1型糖尿病的研究均為系統(tǒng)評價/meta分析，因此采用GRADE系統(tǒng)評估安全性和有效性結(jié)局指標證據(jù)質(zhì)量。根據(jù)GRADE證據(jù)級別判定標準，療效性指標HbA1c和體質(zhì)量變化分別為極低質(zhì)量級別證據(jù)、中質(zhì)量級別證據(jù)；安全性結(jié)局指標包括嚴重低血糖、惡心、嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率分別為中質(zhì)量級別證據(jù)、低質(zhì)量級別證據(jù)、極低質(zhì)量級別證據(jù)，3項研究中總的結(jié)局指標判定為極低質(zhì)量級別證據(jù)。研究結(jié)果表明，利拉魯肽現(xiàn)有的安全性和有效性證據(jù)不支持其用于治療1型糖尿病。

納入1項利拉魯肽用于妊娠糖尿病的RCT研究，GRADE推薦審查偏倚風險、精確性、直接性及發(fā)表偏倚等因素評估證據(jù)質(zhì)量等級[21-22]。該項RCT研究因存在較高的偏倚風險和不精確性，GRADE證據(jù)等級評為低質(zhì)量級別證據(jù)，且該研究缺乏安慰劑對照來觀察單用利拉魯肽對妊娠糖尿病的治療情況。因此，利拉魯肽用于妊娠糖尿病循證醫(yī)學證據(jù)不足。

利拉魯肽治療兒童2型糖尿病納入兩項RCT，系統(tǒng)評價結(jié)果表明，利拉魯肽可有效降低患者HbA1c和空腹血糖水平，且治療26周后利拉魯肽療效優(yōu)于安慰劑；但兩項研究表明治療5周或26周后利拉魯肽對體質(zhì)量無明顯影響，且與安慰劑相比利拉魯肽較易出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)。進行GRADE證據(jù)等級評估，因存在偏倚風險和不精確性，評為低質(zhì)量級別證據(jù)。雖然系統(tǒng)評價結(jié)果表明利拉魯肽對兒童2型糖尿病控制血糖有效，但因研究證據(jù)質(zhì)量級別低、缺乏長期、更高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)，2型糖尿病兒童患者使用利拉魯肽獲益有限。

綜上，目前利拉魯肽治療1型糖尿病、妊娠糖尿病和兒童2型糖尿病循證醫(yī)學證據(jù)不充分，可能存在潛在的用藥安全風險。本研究主要對利拉魯肽超說明書適用證開展循證醫(yī)學評價，可為臨床合理用藥提供依據(jù)。但由于當前對1型糖尿病、妊娠糖尿病和兒童2型糖尿病患者開展的RCT研究、系統(tǒng)評價/meta分析研究相對較少，本研究最終納入的文獻數(shù)少，可能導(dǎo)致循證醫(yī)學評估結(jié)果有限，尚需更充分的循證醫(yī)學進一步評估。