新型特應性皮炎治療藥物的臨床研究進展

蘇峰，魯勝男，李慶，張強，劉為中，何廣衛，2*（.合肥醫工醫藥股份有限公司，合肥 230088；2.安徽中醫藥大學，合肥 23002；3.中國藥科大學，南京 298）

特應性皮炎（AD）是一種自身免疫相關的慢性炎癥性皮膚病，伴隨一系列復雜的癥狀（如嚴重瘙癢、疼痛、睡眠障礙和疲勞[1-4]）、臨床表現（如紅斑狀丘疹、干皮癥、滲出和苔蘚樣變[1]）和并發癥（如手部濕疹、肥胖癥、代謝紊亂和心血管疾病[5-8]），甚至會引起抑郁、恐懼、情緒過敏及述情障礙等心理疾病[9-11]，嚴重影響患者的生活質量[12]。根據循證醫學推薦，治療AD的主要策略為皮膚局部外用制劑[13-14]。外用皮質類固醇（TCS）和外用鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI）為治療和控制各期AD的一、二線藥物[1，13]。但大量臨床報道二者均有一定的毒副作用與不足[15]，易引起外用激素恐慌，長期使用受限。

目前，AD發病機制尚未完全清楚，病程復雜各異，疾病特點是基因突變、免疫失調、皮膚屏障功能障礙和異常瘙癢反應共存[16]。先天性免疫缺陷遺傳和后天環境相互作用在AD的發病中占據重要地位[1]，特異基因的鑒定為AD發病中的遺傳因素考察提供了證據。文獻表明在遺傳基因第5q31-33號染色體上參與合成調節免疫球蛋白E（IGE）的細胞因子，即白細胞介素（IL）-4、IL-5、IL-12、IL-13和GM-CSF9（粒細胞-巨噬細胞共刺激因子），它們之間存在連鎖效應[17-18]。此外，在染色體1q21-3上發現編碼絲蛋白原的中間絲蛋白產生了基因突變，絲蛋白原是表皮分化過程中表達的關鍵皮膚屏障蛋白。在AD病程中，皮膚屏障功能障礙會導致經皮失水和表皮滲透功能增加，病原體、外界刺激物、過敏原更易進入皮膚[17，19]，此時金黃色葡萄球菌感染功能和表面微生物群的刺激也會進一步破壞皮膚屏障，加劇AD病情。目前，關于AD新的診療方案與治療藥物已經得到了一定程度的發展，本文側重關注近年來已經進入臨床研究的AD診療藥物，以全身系統性治療方法與局部外用治療藥物分類進行綜述。

1 全身系統性治療方法（見表1）

表1 特應性皮炎全身系統性治療方法Tab 1 Systematic therapy of atopic dermatitis

1.1 白細胞介素4抗體（IL-4抗體）

IL-4是一種典型的Th2型細胞因子，可誘導原始Th0淋巴細胞向Th2極化，進而由Th2細胞分泌，也可由嗜堿性粒細胞和自然殺傷性T細胞分泌[20]。有報道顯示，IL-4的分泌與AD急性炎癥，尤其是過敏原特異性免疫反應機制的病理生理相關。例如，室內塵螨特異性T淋巴細胞在AD病程中分泌大量IL-4[21]。草花粉致敏的患者在草花粉暴露后出現明顯的AD發作癥狀[22]，也可以觀察到血清IL-4水平顯著升高。此外，IL-4誘導絲聚蛋白表達顯著降低[23]，其在AD患者皮膚屏障功能的損害也起重要作用。

IL-4除了與IL-4受體結合外，還可以和IL-13受體結合，兩者共享a亞基鏈。因此，IL-13與IL-4可共同介導包括JAK-ATAT通路等多種免疫信號功能。Dupilumab（Dupixent@）是一種針對IL-4受體的人源單克隆抗體（mAb）注射劑，可同時抑制IL-4和IL-13的信號傳遞。在2016年發表的包含1400名患者的兩項相同設計、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗的結果證明Dupilumab治療AD是有效的[24]，接受Dupilumab 單抗治療的患者中分別有38%和36%達到治療效果（達到評分要求），每周接受Dupilumab 單抗治療的患者中分別有36%和36%達到治療效果（達到評分要求），而安慰劑組符合治療效果的比例分別為8%和10%。另外，Dupilumab也可以降低濕疹面積及嚴重度指數（EASI）評分。2017年《柳葉刀》發表的一項為期1年的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中，共納入740名患有中重度AD、局部皮質類固醇作用不明顯的成人患者[25]，所有患者被分為每周一次 Dupilumab單抗加外用皮質類固醇治療、每隔一周 Dupilumab單抗加外用皮質類固醇治療和安慰劑加外用皮質類固醇治療（安慰劑組視患者情況或給予外用鈣調神經磷酸酶抑制劑）。16周后，兩組接受Dupilumab單抗治療的患者EASI-75評分結果相似（64%vs69%），與安慰劑組（23%）相比更優，在第52周的延長期后，試驗結果保持穩定。另外，此研究還發現Dupilumab 單抗的特殊不良反應是局部注射部位反應和結膜炎，兩組治療組的不良反應發生率略低于安慰劑組（3%、4%vs5%）。目前，Dupilumab已于2020年6月19日獲批在中國境內上市。雖然存在不良反應，但就目前已經接受Dupilumab治療的患者臨床數據來看，發病區皮損面積和瘙癢程度都得到了改善，生活質量也得到顯著提高。

1.2 白細胞介素5抗體（IL-5抗體）

Mepolizumab（Nucalavr?）是一種針對IL-5的人源化單克隆抗體注射劑，2005年有報道將其用于治療AD，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組研究中，40名中重度AD患者接受了Mepolizumab單抗注射劑（兩劑750 mg），1周后，與安慰劑組比較，患者的靜態整體評估（PGA）得分提高了0.2分，但差異無統計學意義[26]。這個結果可能是由于研究周期短，參與者僅接受了兩次注射有關，因此可能需要額外的劑量和更多樣本數據進一步評價。

1.3 白細胞介素12/23抗體（IL-12/23抗體）

Ustekinumab（StelaraVR?）是一種針對IL-12和IL-23共有的p40亞基的人源單克隆抗體注射劑，被批準用于斑塊型銀屑病、銀屑病關節炎和克羅恩病的治療。已有Ustekinumab治療難治性AD的重癥患者成功的案例。在一個隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗中，共納入33名患有嚴重頑固性AD的成人患者，患者被隨機分配在第0周、第4周、第16周接受皮下注射Ustekinumab單抗[45 mg·m－2或90 mg·m－2]或安慰劑，以第16周評估結果和第32周評估結果作為主要終點和次要終點。結果顯示接受Ustekinumab治療的患者達到主要終點（16周時達到SCORAD50）的比例高于接受安慰劑的患者（31%vs19%），但是差異無統計學意義。此外，兩組間在第32周（次要終點）和第40周的SCORAD50應答百分比方面差異均無統計學意義[27]。

在另一個隨機、雙盲安慰劑對照的Ⅱ期試驗中，79名患有嚴重AD成年患者在第0周、第4周注射Ustekinumab單抗（45 mg·m－2或90 mg·m－2，隨訪直到第24周），結果顯示，與安慰劑組（37.5%）相比，在第12周時，Ustekinumab單抗達到EASI評分的比例在數值上有更大的優勢（45 mg規格為38.2%，90 mg規格為39.8%），但差異沒有統計學意義[28]。但是在這兩項研究中，研究者將缺乏統計學差異歸因于安慰劑效應，即接受安慰劑的患者同時使用了局部皮質類固醇，而且給藥劑量和治療時間存在不足。該抗體針對IL-12、IL-23共有靶點，潛力巨大，但需要更多的臨床試驗來證明其療效。

1.4 白細胞介素13抗體（IL-13抗體）

IL-13是T淋巴細胞分泌的一種主要的2型細胞因子，在AD患者的血液和皮膚中都有較高表達。此外，IL-13被認為是2型炎癥的關鍵細胞因子，對多種細胞（T淋巴細胞除外）有多種影響[29]。目前在AD治療中已經研究了Lebrikizumab單抗與Dupilumab單抗兩種針對IL-13的抗體。

在一項隨機、安慰劑對照、雙盲的Ⅱ期臨床研究中，研究人員對患有中度至重度AD的成人進行了不同劑量Lebrikizumab單抗與外用糖皮質激素聯用研究，每日2次。在第12周獲得EASI-50的患者中，使用Lebrikizumab的患者EASI-50評分明顯高于使用安慰劑的患者（治療組82.4%vs安慰劑組62.3%），不良事件組間相似，多為輕度或中度[30]。結合Dupilumab單抗臨床試驗結果，IL-13單抗治療AD療效顯著[24-25，30]。

1.5 白細胞介素22抗體（IL-22抗體）

IL-22是一種T細胞因子，主要作用于上皮細胞，在皮膚中與表皮增生、角質形成細胞凋亡、抑制AD相關的抗菌肽產生有關[31]，其主要功能是通過刺激上皮細胞在黏膜組織修復和宿主防御機制。在一項為期10周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中[32]，抗IL-22特異性抗體Fezakinumab每隔2周靜脈給藥治療AD，第12周時，嚴重程度評分下降程度均不顯著，Fezakinumab組平均下降14分，安慰劑組平均下降8分；至第20周，試驗中嚴重程度評分下降不明顯，未來的研究仍需證實IL-22抗體針對AD治療的有效性。

1.6 白細胞介素31抗體（IL-31抗體）

IL-31是一種在AD發病機制中具有多功能的促炎細胞因子。Sonkoly等[33-34]報道IL-31在AD患者瘙癢性濕疹病變中高表達，且血清IL-31水平與AD的嚴重程度有顯著相關性。IL-31及其功能的檢測進一步闡明了AD炎癥性皮膚瘙癢癥狀的復雜發病機制，葡萄球菌外毒素誘導了IL-31，因此該細胞因子也可能參與金黃色葡萄球菌相關的皮膚炎癥[35]。IL-31是角質形成細胞的炎癥細胞因子，人體器官型皮膚模型的數據表明，IL-31對角質形成細胞分化和filaggrin表達有干擾作用[36]。因此，IL-31可能是AD患者皮膚屏障功能受損的原因之一。

Nemolizumab是一種針對IL-31A受體的抗體注射劑。在一項為期12周的Ⅱ期隨機雙盲試驗中，216名局部治療效果不理想的中重度AD患者接受不同劑量皮下注射Nemolizumab單抗的治療。該試驗的主要終點是在第12周瘙癢視覺模擬量表評分較基線水平的改善。與安慰劑組相比（21%），Nemolizumab組瘙癢視覺模擬量表評分的變化在44%～63%（取決于Nemolizumab單抗的劑量）。但Nemolizumab組EASI評分的變化較低，在23%～42%（安慰劑組為27%）[37]。此外，在一項長期擴展研究中顯示，根據Nemolizumab單抗的劑量，從第12周到第64周，視覺瘙癢模擬量表評分的改善程度一直保持或增加。從基線檢查到第64周，EASI的改善也一直保持或增加（EASI的百分比變化介于68.5%～78.9%，具體取決于Nemolizumab的劑量），但Nemolizumab組常見的不良反應是病情短期惡化、鼻咽炎、上呼吸道感染、外周水腫和肌酸激酶升高[38]。美國FDA已于2019年授予Nemolizumab治療中重度結節性癢疹（PN）相關瘙癢的突破性藥物資格（BTD）。綜上所述， Nemolizumab單抗在治療AD中起到積極作用，但不良反應與EASI評分改善程度隨劑量增加而增加，就目前數據來看，Nemolizumab單抗可能僅是伴隨嚴重瘙癢AD患者的較好選擇。

1.7 胸腺基質淋巴生成素抗體（TSLP抗體）

TSLP是一種上皮細胞來源的細胞因子，在炎癥刺激下產生。TSLP激活的DCs（樹突狀細胞）誘導產生Th2細胞因子、IL-4、IL-5、IL-13和腫瘤壞死因子-α[39]。TSLP可能是控制與AD相關的皮膚屏障免疫調節關鍵靶點，AD發病機制與這些Th2下游細胞因子和免疫調節蛋白相關。Tezepelumab是一種完整的人類免疫球蛋白G2λ單克隆抗體，可以特異性地結合TSLP并阻止其與受體復合物的相互作用。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中評估Tezepelumab對中度至嚴重AD的成人的療效和安全性，在Ⅱ-a期研究中，113例患者被隨機分配成兩組，每2周接受Tezepelumab單抗或安慰劑皮下注射，外加3類局部皮質類固醇；第12周時，Tezepelumab達到EASI-50的比例（64.7%）高于安慰劑（48.2%），但兩者差異沒有統計學意義[40]。Tezepelumab對AD的療效有待進一步研究。

1.8 口服選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑（PDE-4抑制劑）

PDE-4是AD中通過降解環腺苷單磷酸而產生炎性細胞因子的關鍵調控因子。AD患者循環炎性細胞中PDE4活性升高[41]，Apremilast（OtezlaVR?）是一種口服的PDE-4抑制劑，2014年被美國FDA批準用于成人活動性銀屑病性關節炎與中重度斑塊狀銀屑病。一項Ⅱ期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行試驗考察了Apremilast對191名成年嚴重AD患者的療效，在第12周（主要終點）時，Apremilast組患者（口服，40 mg，每日2次，24周）EASI評分優于基線水平的比例明顯大于接受安慰劑組患者（31.6%vs11.0%；P＜0.0347）[42]。接受Apremilast治療的患者在EASI-50、靜態醫師整體急性癥狀評估（sPGA-A）和瘙癢NRS評分方面也有改善（但與安慰劑組相比差異無統計學意義）。

1.9 口服選擇性Janus Kinase抑制劑（JAK抑制劑）

Janus Kinase（JAK）信號轉導子和轉錄激活子通路（STAT）被多種細胞因子和生長因子用于信號轉導，作為免疫療法近年備受關注，Tofacitinib是一種小分子JAK1/3抑制劑，已被證明可以直接抑制IL-4等細胞因子，并可使角質形成細胞中JAK-STAT信號快速衰減[43]。已有試驗證明口服Tofacitinib可用于中重度AD治療，療效確切[44]但Tofacitinib說明書已增加黑框警告，并有證據證明Tofacitinib存在淋巴癌相關性[15]。另外，美國輝瑞新藥JAK1選擇性抑制劑Abrocitinib（PF-04965842）Ⅲ期臨床試驗已結束[45]，在第12周時，EASI改善程度≥75%，達到主要終點，效果積極。與Tofacitinib相比，強選擇型口服JAK1抑制劑Abrocitinib安全性高，且不良反應發生率低，未來潛力巨大。

2 局部外用治療方法（見表2）

表2 特應性皮炎局部外用治療方法Tab 2 Topical therapy of atopic dermatitis

2.1 局部外用PDE-4抑制劑

已證實體外抑制單核細胞中PDE-4可減少促炎細胞因子的釋放[43，46]。Crisaborole（Eucrisa@）通過抑制PDE-4及其降解細胞內單磷酸環腺苷的能力來增強細胞對炎癥的控制[47-48]。在兩項隨機、賦形劑對照、雙盲Ⅲ期研究（AD-301和AD-302）中，對輕中度AD患者的療效和安全性進行了評估。在2歲及以上的患者中，每日使用Crisaborole兩次，共持續28 d。主要終點是研究者整體評估（IGA）評分為0（皮損完全清除）或1（幾乎完全清除）；試驗第29日，相比空白載體組，Crisaborole組有明顯的改善，接受Crisaborole治療的患者IGA評分的成功率高于接受賦形劑治療的患者（AD-301試驗：32.8%vs25.4%，P＜0.038；AD-302試驗：31.4%vs18.0%，P＜0.01）。此外，使用Crisaborele患者在IGA評分和瘙癢癥狀改善方面均優于使用賦形劑的患者（P均＜0.001）。與治療相關的不良事件發生率很低，程度較輕[49]。Crisaborole已于2016年12月14日獲美國FDA批準用于治療2歲及以上的輕中度AD，并于2020年7月30日獲批在中國境內上市。

OPA-15406（Difamilast@）是另一種對PDE-4B具有高選擇性的PDE-4抑制劑。一項Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中對成人和青少年輕中度AD患者進行了治療研究，患者接受外用OPA-15406或賦形劑治療，每日2次，共持續8周。第4周時OPA-15406組到達了主要終點，IGA評分為0或1，大于或等于2級（與空白載體比較，P＜0.0165）。第1周時，與賦形劑相比，OPA-15406的EASI評分與基線相比明顯改善（31.4%vs6.0%）；持續8周后，血液中的OPA-15406水平可以忽略不計。此外，不良事件發生率較低，大多數事件強度較輕[50]。目前，該藥物在日本開展的兩項Ⅲ期臨床試驗（包括成人患者與兒童患者）的結果已經公布。這兩項研究均為多中心、隨機、雙盲、賦形劑對照、平行組研究。在成人患者中，使用1%Difamilast軟膏或賦形劑，每日2次；在兒童患者中，使用0.3%或1%Difamilast軟膏或賦形劑，每日2次，二者均連續用藥4周。兩項研究均采用IGA來評估治療效果，主要終點定義為：IGA評分為0（皮損完全清除）或1（幾乎完全清除）、且相對基線水平至少改善2分的患者比例。第4周時，成人和兒童試驗均達到了主要終點，與賦形劑組相比，Difamilast治療組IGA成功率更高，差異具有統計學意義，兩項試驗中，并未發現重大不良事件。

綜上所述，對于輕中度AD，包括整體疾病嚴重程度和皮膚狀況評分，局部PDE-4抑制劑同時具備療效顯著與安全性良好的特點。

2.2 局部JAK抑制劑

有兩項隨機雙盲賦形劑Ⅱ期臨床對照研究評估局部JAK抑制劑Tofacitinib治療AD患者的藥效及其安全性[51]。在第一項試驗中，輕中度的AD患者隨機外用2%的Tofacitinib或賦形劑軟膏，每日2次，持續4周。主要終點是第4周EASI評分與基線的百分比變化。4周后，與基線相比，Tofacitinib治療組EASI評分（81.7%）比賦形劑（29.9%）改善更明顯。Tofacitinib治療組的EASI在第1周顯著改善，瘙癢癥狀在第2日即得到改善。兩組的安全性和局部耐受性大體相似。

在第二項試驗中，327名日本中重度AD患者隨機外用一種新的JAK抑制劑JTE-052或它的賦形劑空白軟膏或他克莫司軟膏（陽性對照），每日2次，持續4周[52]。主要終點是EASI評分與基線相比的百分比變化。第4周時，JTE-052（3%劑量）、賦形劑、他克莫司軟膏EASI評分與基線相比，平均百分比變化分別為72.9%、12.2%和62.0%。與賦形劑組相比，JTE-052組改良的EASI評分顯著降低（P＜0.001），值得注意的是，JTE-052組瘙癢評分早在第1日晚上就已降低。安全性方面，3%的JTE-052軟膏耐受性良好，無明顯不良反應。這兩項臨床試驗的結果表明，通過局部給藥抑制JAK受體可能是一個中重度AD治療的潛在靶點。

2.3 芳香烴受體（AhR）調節劑

Tapinarof是一種非甾體外用制劑，代表一類獨特的抗炎化合物，稱為治療性芳基烴受體（AhR）調節劑。Tapinarof活性主要通過AhR介導，AhR影響Th2細胞因子和皮膚屏障基因表達。此外，Tapinarof通過激活核因子（類紅細胞2通路）顯示出固有的抗氧化特性。AD局部外用治療中已經應用了幾十年的焦油提取物可能正是因為激活了AhR/核因子而產生了抗氧化作用[53]。在一項雙盲、賦形劑對照、隨機臨床試驗中，患者年齡為12～65歲，基線情況下體表面積有5%～35%受累，IGA評分為3或4[54]。主要終點包括第12周IGA評分接近或明顯接近2級改善（治療成功）；次級終點包括75%或更大比例的EASI評分改善。第12周的治療成功率分別為53%（1%Tapinarof每日2次）、46%（1%Tapinarof每日1次）、37%（0.5%Tapinarof每日2次）、34%（0.5% Tapinarof每日1次）、24%（賦形劑每日2次）和28%（賦形劑每日1次）。雖然1%Tapinarof組的緊急不良事件發生率（93/165：56%）高于賦形劑（34/82：41%），但其強度為輕中度可耐受。

3 展望

本文總結了最近發表的關于AD治療的臨床試驗。近年來，許多新的生物大分子藥物和化學小分子藥物在AD治療中不斷涌現。雖然Dupilumab單抗的療效很突出，但在EASI評分改善方面，抗IL-13單抗、口服JAK1抑制劑以及局部外用PED-4抑制劑都可與Dupilumab單抗的療效相媲美。

考慮到AD常伴隨各類并發癥，尤其是手部濕疹和關節性銀屑病，因此，藥物治療需關注并發癥方面的空白。此外，進行AD全身治療和局部治療組合的可行性研究，包括單個藥物合用后的協同作用，這些研究都非常有價值。目前，國內有醫院[55]啟動“AD教育課堂”模式，應用于AD兒童患者的診療和近親屬的認知上，該模式的應用在提高患兒親屬對疾病的認知、患兒臨床治療及提高預后生活質量方面很有幫助。 隨著AD復雜的病理生理機制不斷闡明，更多的新型治療藥物問世，AD國際治療注冊工作組于2017年啟動，旨在整合全球皮膚病學社區AD的光療和系統免疫調節治療數據，允許各國家和地區直接比較數據集，此工作組各項工作的完成和數據持續更新維護將減少國際臨床試驗注冊數據的異質性，有助于AD藥物療效真實評價和安全性監測。