沙庫巴曲纈沙坦對擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者的療效分析

朱琳，邱雅慧

（錦州醫科大學附屬第三醫院1.干診科；2.全科，遼寧省 錦州市 121000）

擴張型心肌病是一種異質性心肌病，以心室擴大和心肌收縮功能降低為特征，發病時應排除高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病等。對于擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者的治療，近幾來已經從傳統的應用強心、利尿、擴血管藥物轉變為神經內分泌抑制性藥物治療。而沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNA）類藥物，具有全新的作用機制，且MOLINER-ABóS［1］的研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦較依那普利顯著降低嚴重復合臨床終點［指死亡、心衰再住院、左心室輔助裝置（LVAD）植入或等待心臟移植事件］風險46%，且安全性良好。雖然沙庫巴曲纈沙坦作為新型藥物療效顯著，但目前臨床上對于該藥物應用于擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者的臨床觀察并不多，故本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦對這類患者的短期臨床療效分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月至2020 年8 月在朝陽市中心醫院確診的擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者87 例，應用隨機數字法分為對照組43 例，實驗組44 例。納入標準：符合2018 年中國擴張型心肌病診斷和治療指南中擴張型心肌病臨床診斷標準［2］；符合《2018 NICE 成人慢性心力衰竭診斷與管理指南》中關于慢性心力衰竭的相關診斷標準［3］；年齡≥18 歲；紐約心臟病協會（NYHA）慢性心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，左心室射血分數≤40%；患者入院時收縮壓≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除標準：除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病；對沙庫巴曲纈沙坦和鹽酸貝那普利兩種藥物中的活性成份或任何輔料過敏；存在血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）治療相關的血管性水腫既往病史；重度肝功能損害（Child-Pugh C 級），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；終末期腎病［估算腎小球濾過率（eGFR）<15 mL/（min·1.73 m2）或透析］；收縮壓≤100 mmHg；雙側腎動脈狹窄；血肌酐≥265 μmol/L；血鉀>5.4 mmol/L。本研究符合《赫爾辛基宣言》且所有入選患者同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均給予常規抗心衰藥物治療（β 受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃類、正性肌力藥物等）。在此基礎上，實驗組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉（北京諾華制藥有限公司，批準文號：jx20150417）起始劑量25 mg，2 次/d，口服，根據患者心率、血壓等個人情況調整藥物最大劑量100 mg，2 次/d，口服。對照組給予鹽酸貝那普利（北京諾華制藥有限公司，批準文號：H20030514），用藥方法：2.5 mg，1 次/d，口服，同樣根據患者個人耐受情況，調整劑量最大至10 mg，2 次/d，口服。兩組患者均治療并隨訪3 個月。

1.3 觀察指標

兩組均采用心臟超聲診斷儀分別于治療前和隨訪時檢測左心室收縮末期容量（LVESV）、左心室舒張末期容量（LVEDV）、左心室射血分數（LVEF）。檢測治療前及隨訪時的血N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。

所有患者于治療前后分別采集清晨空腹靜脈血5 mL，送本院檢驗科行同型半胱氨酸（Hcy）生化檢測。

以《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］為評價標準，并結合NYHA 分級方法進行評定療效。顯效：慢性心力衰竭臨床癥狀及體征明顯緩解，心功能提高2 級及以上。有效：慢性心力衰竭臨床癥狀及體征緩解，心功能提高1 級。無效：慢性心力衰竭臨床癥狀及體征無緩解，心功能無明顯改善，更甚者病情加重。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

觀察并統計患者出現的不良反應，包括癥狀性低血壓、輕度血管性水腫、腎功能損傷、高鉀血癥、咳嗽及3 個月內因心力衰竭再入院人數。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件分析數據。計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組內比較采用配對t檢驗，不符合正態分布采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療期間實驗組患者發生不良反應有3 例，其中低血壓2 例，高鉀血癥1 例。不良反應發生率為6.81%。對照組患者發生不良反應有2 例，其中咳嗽2 例，不良反應發生率為4.65%。兩組患者均未發生血管性水腫、腎功能損傷等其他并發癥。實驗組因心力衰竭再住院7 例，對照組12 例。實驗組患者治療總有效率（95.5%）高于對照組（65.1%），差異有統計學意義（Z=4.251,P<0.001），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組左心功能指標比較

治療前，兩組患者各項指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療3 個月后，實驗組的NT-proBNP、LVESV、LVEDV 均較對照組下降，LVEF 值較對照組提高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后左心功能指標比較（）

表2 兩組患者治療前后左心功能指標比較（）

2.3 兩組患者Hcy 水平比較

治療3 個月后，實驗組和對照組的Hcy 水平均較治療前有所改善，且實驗組的Hcy 水平優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血漿Hcy 水平比較（）

表3 兩組患者治療前后血漿Hcy 水平比較（）

3 討論

擴張型心肌病致病原因不明，以心臟擴大伴收縮功能障礙為特征，從而導致嚴重的充血性心力衰竭，預后較差，可能由遺傳、基因突變、病毒感染、自身免疫等多種病因導致。2002 年中國分層整群抽樣調查9 個地區8 080 例正常人群，擴張型心肌病患病率約為19/10 萬［5］。2014 年中國一項報道顯示，767 例擴張型心肌病隨訪52 個月病死率為42.24%［2］，而導致擴張型心肌病患者死亡的主要原因就是慢性心力衰竭，病程長、預后差、反復住院治療，給患者無論在身體健康還是家庭經濟上都帶來沉重的負擔。研究報道，慢性心力衰竭的發病機制主要在于神經內分泌系統和細胞因子的異常激活［6］，因此，神經激素拮抗劑［β 受體阻滯劑、ACEI、ARB、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）］能有效的阻斷神經內分泌系統的激活，減輕心衰癥狀，延緩患者生命，提高生存質量。

近幾年來，隨著沙庫巴曲纈沙坦納入我國醫保，越來越多的患者使用這種新型抗心衰藥物，并且很大程度上緩解了患者的病情，很多研究證實該藥療效優于傳統的ACEI/ARB 類藥物，并且在患者符合用藥的情況下可以替代傳統藥物治療。沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）作為一種新型ARNI 類藥物［7］，主要由沙庫巴曲、纈沙坦按1∶1 的比例制成的鈉鹽復合性藥物［8］。沙庫巴曲纈沙坦可通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，進而達到舒張血管，逆轉、預防心血管重構和促尿鈉排泄等功效［9］，從而有效的改善心衰患者左心功能情況，延緩病情進展。本研究采用ARNI 與ACEI 對比治療，以三個月為觀察期，結果顯示，給予沙庫巴曲纈沙坦的患者總有效率為95.5%，明顯高于采用依那普利治療的患者（65.1%），并且LVEF 值較給予依那普利治療的患者明顯提高，LVESV、LVEDV、NT-proBNP、Hcy 水平均低于給予依那普利治療組，說明沙庫巴曲纈沙坦能夠改善且提高慢性心力衰竭患者的左心功能及分級，與既往研究結果相似［10-11］。

Hcy 現在已經普遍被接受為是心腦血管疾患的危險因素［12］。它是一種含硫氨血管損害性氨基酸，可直接導致血管內皮功能異常［13］，促進動脈粥樣硬化的發生、發展。既往研究表明，血漿Hcy 可通過改變細胞骨架蛋白的（G-actin 和F-actin）含量，對內皮細胞造成損傷，因此與血管相關性疾病有關［14］。有研究表明內皮細胞損傷可以導致CHF 患者外周血中循環內皮細胞（circulating endothelial cells,CECs）數量明顯增高［15］，而CECs數量的增加能夠反映血管損傷和功能障礙［16］，由此可見CHF 的發生與內皮細胞的損傷相關。目前Hcy 與冠心病的相關性已經達成共識，眾多研究亦表明Hcy 與CHF 的發生、發展及預后有一定相關性。HHcy 對CHF 的主要臨床影響是由Hordaland同型半胱氨酸研究首次提出的，該研究分析了587例經血管造影證實的冠狀動脈疾病（CAD）［17］患者，發現Hcy>15 μmol/L 和射血分數降低的患者死亡率最高。發病機制如下：血管內皮細胞損傷；氧化應激；心肌細胞外基質重塑；心肌細胞自噬、凋亡；遺傳表觀機制等。沙庫巴曲纈沙坦有效的降低了這一關于慢性心力衰竭的相關指標，改善患者病情狀況。由此可以看出，沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性，改善心臟重構，提高患者的心功能，應鼓勵患者早日使用該藥物治療。

綜上所述，與依那普利比較，沙庫巴曲纈沙坦能改善擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者的有效率、左心功能、Hcy 水平，降低了心衰患者的再住院率，是治療擴張型心肌病致慢性心力衰竭的新型藥物，具有臨床應用價值。同時，本研究也存在一些不足之處，如研究樣本量較小，觀察時間較短，未評估患者開始使用藥物時間與預后的相關性，不同年齡人群對使用該藥物的療效是否一致等，故需更多研究進一步評估，尚需大量樣本的臨床試驗進行深入研究。