負荷劑量雙聯抗血小板治療后超時間窗無影像錯配的急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓1例報告

王璐瑤，熊云云，王上

目前指南推薦符合條件的卒中患者在發病4.5 h內接受阿替普酶溶栓治療。靜脈注射阿替普酶的獲益與發病時間相關，卒中患者在癥狀出現4.5 h后溶栓能否獲益仍未明確，特別是對于那些無灌注成像錯配的患者。此外，對符合條件的卒中患者溶栓前最佳治療方案的研究也在進行中。本文報告了一例卒中患者在RAPID軟件、DWI和FLAIR中無影像錯配，患者在卒中發作9.5 h后給予阿替普酶靜脈溶栓，溶栓前接受負荷劑量的氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療。溶栓后患者癥狀很快緩解，3個月隨訪未見缺血性事件發生，mRS 0分。

1 病例介紹

患者男性，41歲，主因“發作性右側肢體無力伴言語不清9 h”入院。患者入院前9 h（2020-07-11 12∶00）無明顯誘因突發右側肢體無力，表現為站立不穩，右上肢上抬無力，伴言語不利，但可理解他人言語，無惡心嘔吐、頭暈頭痛、視物成雙、飲水嗆咳、意識障礙等，持續5 min后完全緩解；上述癥狀發作了6次，就診當地醫院（發病4 h），診斷為TIA，給予患者阿司匹林100 mg和負荷劑量氯吡格雷300 mg雙聯抗血小板治療。患者服藥后又發作4次，癥狀持續時間延長至20 min。發病9 h（2020-07-11 20∶54）于本院急診就診時癥狀再次發作，NIHSS 8分（面癱1+右上3+右下2+感覺1+構音1），頭顱CT未發現出血。頭顱CTA未見明顯的動脈閉塞或狹窄，在RAPID自動化軟件上結果顯示，局部腦血流量＜30%為0 mL，低灌注量為0 mL（圖1A～B）。由于考慮到患者疑似穿支動脈閉塞，為進一步明確是否為急性腦梗死，急診完善頭顱MRI+MRA檢查。MRIDWI和FLAIR檢查發現左側放射冠和基底節區DWI高信號、ADC低信號，FLAIR對應區域可見高信號（圖1C～E）。

圖1 入院時CT血管造影、CT灌注及MRI檢查結果

向患者及家屬講述病情及阿替普酶靜脈溶栓的潛在益處和風險之后，家屬要求靜脈溶栓（發病9.5 h）。患者體重71 kg，按照標準劑量0.9 mg/kg計算總用量64 mg，其中6.4 mg（10%）1 min內靜脈推注，剩余57.6 mg（90%）1 h內持續泵入。溶栓后1 h NIHSS 1分（面癱1）。發病24 h后MRI隨訪未見出血，NIHSS 0分。

既往史：既往體健。吸煙30年，15支/日，未戒。無藥物、食物過敏史，無手術史，預防接種史不詳。

入院查體：右側臥位血壓119/82 mm Hg，心率80次/分；內科查體未見異常。神經系統查體：神志清楚、語言流利，時間、地點、人物定向力正常，記憶力、計算力正常；雙側瞳孔等大等圓，直接及間接對光反射靈敏，直徑3 mm，眼球各項運動充分，未見眼震；雙側面部針刺覺對稱，雙側角膜反射正常引出，雙側咀嚼對稱有力；雙側額紋、面紋對稱，閉目有力，示齒口角無偏斜；雙耳粗測聽力可，Weber征居中，Rinne試驗雙側氣導＞骨導；雙側軟腭上抬有力，咽反射存在；雙側轉頸、聳肩有力，伸舌居中，未見舌肌纖維顫動；四肢肌容積正常，肌力5級，肌張力正常，四肢腱反射對稱引出；雙側指鼻、跟-膝-脛試驗穩準，閉目難立征陰性；雙側針刺覺及振動覺對稱，雙側掌頦反射、Hoffmann征陰性，雙側Babinski征陰性；頸軟，腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查：生化35項中Hcy 16.84 μmol/L↑，余未見異常；血常規+CRP、紅細胞沉降率、肝功能、腎功能、凝血6項、糖化血紅蛋白、補體2項、類風濕因子及尿便常規均未見異常。

頸部血管TCD（2020-07-15）檢查示：右側大腦中動脈、大腦前動脈、頸內動脈虹吸段狹窄，左側大腦前動脈血流速度偏慢，左側大腦后動脈狹窄，右側椎動脈血流速度偏慢。TCD栓子監測（-），TCD增強試驗（＋）（配合瓦式呼吸注射激活生理鹽水后第10秒探及1個栓子信號）。頸部血管超聲（2020-07-20）檢查示：右鎖骨下動脈斑塊形成。

超聲心動圖（2020-07-13）檢查示：三尖瓣少量反流。4 d長程心電監護（2020-07-23）結果顯示：竇性心律失常，偶發房性期前收縮。

弓上CTA（2020-07-17）檢查示：右側頸內動脈海綿竇段局部增粗膨隆，左側頸內動脈虹吸段局部略窄，右側椎動脈纖細。

入院診斷：腦梗死；高同型半胱氨酸血癥。

診療經過：患者腦梗死診斷明確，于急診行靜脈溶栓治療，溶栓后癥狀完全緩解。入院后給予神經內科Ⅰ級護理，阿托伐他汀降脂穩定斑塊治療。患者溶栓24 h后復查頭顱MRI未見顱內出血轉化，給予阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板治療，雷貝拉唑保護胃黏膜，以及葉酸、維生素B6、甲鈷胺降Hcy治療。

出院建議：建議患者戒煙，口服阿司匹林100 mg 1次/日抗血小板治療，以及阿托伐他汀40 mg 1次/晚降脂穩定斑塊治療。

隨訪：出院3個月對患者進行隨訪，患者完全恢復日常活動，無殘留癥狀，mRS 0分，未發生缺血事件。

2 討論

對于發病4.5 h內的急性缺血性卒中患者，阿替普酶靜脈溶栓是最有效的治療方式[1]。急性神經功能缺損患者延長時間窗靜脈溶栓治療的研究發現，在灌注成像指導下，對于卒中發作在4.5～9 h，腦梗死體積較小同時存在缺血半暗帶的患者，阿替普酶靜脈溶栓能夠改善這類患者的功能預后[2]。盡管RAPID CTP檢查在超時間窗缺血性卒中患者的早期管理中發揮重要作用[3]，但是，相關研究發現RAPID CTP檢測急性梗死的敏感度僅為40.5%，特別是對于小的梗死核心不敏感[4]。基于MRI指導的醒后卒中患者靜脈溶栓的有效性和安全性研究發現，在醒后卒中（不明發病時間卒中）患者中，一部分存在DWI-FLAIR錯配，從而推測此類患者發病時間在4.5 h內，推薦給予靜脈溶栓治療[5]。故此，對于患者不同模式的影像學錯配結果比較還需進一步研究。本例患者RAPID CTP未見梗死灶及半暗帶，隨即給予MRI檢查結果提示左側基底節區急性梗死，但DWIFLAIR無錯配，這提示患者卒中發病時間超過4.5 h，但是半暗帶大小無法明確。該例患者考慮為穿支動脈閉塞，病灶較小，靜脈溶栓可能有效，出血風險較低，由于患者及家屬為外院轉入病例，強烈要求溶栓，經綜合評判獲益及風險后，給予患者溶栓治療。

在溶栓前接受負荷劑量的雙聯抗血小板藥物且無影像錯配的患者中，使用阿替普酶靜脈溶栓的風險和獲益尚未明確。Xian等[6]研究發現，急性缺血性卒中患者溶栓前接受抗血小板治療與未接受抗血小板治療的患者相比，癥狀性顱內出血風險增加，但有更好的功能預后。然而，溶栓前給予患者負荷劑量的雙聯抗血小板藥物治療仍然缺乏相應的證據。在本病例中，患者在溶栓前接受了阿司匹林100 mg與負荷劑量氯吡格雷300 mg雙聯抗血小板治療，未見出血。推測可能與患者年輕，無合并癥及梗死面積較小相關，但還需進一步研究分析，以評估部分患者在溶栓前應用雙聯抗血小板藥物的劑量和安全性。

本病例分析結果提示，對于符合條件的急性缺血性卒中患者在接受負荷劑量的雙聯抗血小板治療后接受阿替普酶溶栓可能是安全的，并且這類超時間窗，且無RAPID軟件上錯配的患者仍可從溶栓治療中獲益。