血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)大型或巨大型動脈瘤的研究進展

胡航，曹毅，鮑娟

顱內(nèi)大型動脈瘤（large intracranial aneurysm，LIA）或巨大型動脈瘤（giant intracranial aneurysm，GIA）指的是瘤體最大徑＞10 mm或25 mm的顱內(nèi)動脈瘤，LIA或GIA體積較大，多為顱內(nèi)較深位置，常累及一些重要血管分支，瘤頸較寬，瘤體形態(tài)多樣，常伴有瘤腔內(nèi)血栓、瘤壁鈣化及粥樣斑塊等繼發(fā)改變，開顱直接夾閉治療難度較大[1]。而傳統(tǒng)的介入治療技術(shù)如單純彈簧圈栓塞（coil embolization，CE）、支架輔助栓塞（stentassisted coil，SAC）、球囊輔助栓塞（balloonassisted coil，BAC）、載瘤動脈閉塞（parent artery occlusion，PAO）等存在較高的復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率[2]。近年來，新型血流導(dǎo)向裝置（flow diverter，F(xiàn)D）逐步開始在臨床中應(yīng)用于顱內(nèi)動脈瘤的治療。目前關(guān)于FD治療未破裂顱內(nèi)大型或巨大型動脈瘤的文獻報道已證實了FD治療此類型動脈瘤的安全性及有效性，但報道的完全栓塞率尚不一致，治療的相關(guān)并發(fā)癥亦有待進一步評估[3]。本文主要對FD治療未破裂LIA或GIA的作用機理、臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及其并發(fā)癥進行了綜述。

1 顱內(nèi)大型或巨大型動脈瘤的臨床特點

與較小的動脈瘤相比，LIA和GIA的臨床表現(xiàn)更為多樣化，除動脈瘤破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）外，還可表現(xiàn)為占位效應(yīng)引起的頭痛、神經(jīng)功能缺損，瘤腔內(nèi)血栓脫落導(dǎo)致缺血事件發(fā)生等[2]。LIA和GIA瘤腔內(nèi)常伴有血栓形成，CT上常表現(xiàn)為高密度病灶，易被誤診為顱內(nèi)腫瘤等[4]。由于動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)在海綿竇段外側(cè)經(jīng)過，視神經(jīng)在眼動脈段內(nèi)上方通過，因此海綿竇段至前交通動脈段的LIA或GIA常可表現(xiàn)為復(fù)視、視野缺損、動眼神經(jīng)麻痹、面部疼痛、Horner綜合征等[5-6]。海綿竇段動脈瘤破裂出血時不僅可以引起SAH，還可能引起頸內(nèi)動脈海綿竇瘺、出血破入蝶竇時出現(xiàn)鼻衄[7]。顱內(nèi)缺血事件、癲癇發(fā)作等癥狀多見于位于大腦中動脈的LIA或GIA[8]。位于基底動脈的LIA或GIA臨床表現(xiàn)主要分為缺血事件和出血事件：缺血事件指由于動脈瘤瘤體占位效應(yīng)、瘤腔內(nèi)血栓形成累及基底動脈及其發(fā)出的穿支血管、血栓脫落所致的顱神經(jīng)損壞或腦干梗死，從而引發(fā)各類神經(jīng)功能損害癥狀；出血事件指動脈瘤破裂出血造成的SAH，臨床癥狀多為突發(fā)劇烈頭痛、顱內(nèi)壓增高等表現(xiàn)，嚴重患者可出現(xiàn)意識喪失，甚至是呼吸心臟驟停，部分患者出現(xiàn)出血性事件前常伴有缺血事件為前驅(qū)表現(xiàn)[9]。

2 血流導(dǎo)向裝置治療的作用機理

FD治療機制不同于傳統(tǒng)血管內(nèi)治療方法，傳統(tǒng)血管內(nèi)治療的方向主要針對動脈瘤瘤腔本身，而FD治療的方向為載瘤動脈的修復(fù)[10]。FD是基于顱內(nèi)動脈瘤及載瘤動脈內(nèi)血流動力學(xué)的研究基礎(chǔ)上研制出的一類支架，由于其高金屬覆蓋率和高網(wǎng)孔密度的設(shè)計，F(xiàn)D可在載瘤動脈瘤頸口處重塑血管內(nèi)血流，將沖擊動脈瘤內(nèi)的血流導(dǎo)向至載瘤動脈遠端正常血管，減少血流對動脈瘤的沖擊，恢復(fù)載瘤動脈瘤頸口的血流動力學(xué)，從而促使瘤腔內(nèi)血栓形成，動脈瘤腔逐步縮小，最終愈合[11]。FD植入后可提供“腳手架”以供血管內(nèi)皮細胞的攀爬生長，促進瘤頸口內(nèi)皮化，血管內(nèi)皮細胞覆蓋FD后，將載瘤動脈和動脈瘤瘤腔隔絕，可顯著降低動脈瘤破裂及復(fù)發(fā)風(fēng)險，瘤頸口內(nèi)皮化后將在其位置形成永久的生物性封閉，在瘤頸口內(nèi)皮化過程中動脈瘤腔也逐步縮小，最終達到解剖上的完全治愈[12]。目前臨床常用的FD包括Pipeline、Silk、Surpass及國產(chǎn)的Tubridge支架等。

3 血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)大型或巨大型動脈瘤的現(xiàn)狀

FD最初應(yīng)用的適應(yīng)證即為顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤，隨著不同中心的研究應(yīng)用逐步肯定了FD治療LIA或GIA的安全性和有效性。FD治療LIA或GIA的治愈率較傳統(tǒng)血管內(nèi)治療有著明顯的優(yōu)勢。在Liu等[13]對比國產(chǎn)Tubridge血流導(dǎo)向裝置與Enterprise支架輔助彈簧圈栓塞治療LIA或GIA的研究中，6個月隨訪時完全栓塞率Tubridge組顯著高于Enterprise組（75.34%vs24.53%，P＜0.001），1年隨訪時與靶血管相關(guān)的卒中或死亡事件率在兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。在Yan等[14]對比多種血管內(nèi)治療LIA或GIA的研究中，半年以上隨訪時FD組、SAC組、PAO組的完全栓塞率分別是72%、65.6%、90.5%，PAO在療效方面有著一定優(yōu)勢，但其術(shù)中術(shù)后缺血事件發(fā)生率較FD組明顯增高。Kim等[15]進行的一項臨床研究，納入了45例患者，有47個未破裂LIA或GIA，平均直徑為20.8 mm，均接受了FD治療，最終隨訪31例動脈瘤，隨著隨訪時間的延長，最終隨訪完全栓塞率為70%。Peschillo等[16]進行的一項多中心回顧性分析FD治療LIA或GIA的研究，共納入44個LIA或GIA，3個月、6個月、12個月隨訪時動脈瘤達到完全栓塞的個數(shù)分別為16（36.4%）、20（45.5%）、33（75%）。在Oishi等[17]的研究中，結(jié)果表明91個LIA和GIA在半年隨訪時有59個（64.8%）動脈瘤達到完全栓塞，1年以上隨訪時63個（69.2%）動脈瘤達到完全栓塞。以上研究均體現(xiàn)了FD在治療顱內(nèi)大型動脈瘤中的優(yōu)勢。

隨著FD植入后，LIA或GIA的瘤腔逐步縮小，動脈瘤導(dǎo)致的占位效應(yīng)引起的神經(jīng)功能缺損癥狀也隨之消失。在Kim等[15]的多中心回顧性研究分析中，隨訪31例動脈瘤，1～3個月隨訪時，瘤腔縮小9例，無變化6例；6個月隨訪時，瘤腔消失4例，瘤腔縮小11例；12～24個月隨訪時，瘤腔消失1例，瘤腔縮小4例；18例患者術(shù)前伴有神經(jīng)功能損害的癥狀，其中15例患者術(shù)后3～8周癥狀有不同程度改善，這與傳統(tǒng)的CE、SAC、BAC比較有著明顯優(yōu)勢。Wang等[18]關(guān)于FD治療癥狀性LIA或GIA后占位效應(yīng)變化的研究中，22例患者中術(shù)后12例癥狀完全消失或明顯緩解，17例接受MRI評估，其中13例患者動脈瘤明顯縮小，LIA或GIA的瘤體縮小與良好預(yù)后相關(guān)（P=0.006）。近年來我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型FD——Tubridge裝置治療LIA或GIA的安全性和有效性亦得到了證實。Zhou等[19]報道了應(yīng)用Tubridge治療28例患者共28個頸內(nèi)動脈LIA或GIA，技術(shù)成功率97.0%，25個動脈瘤進行了血管造影隨訪，平均隨訪時間9.9個月（5～24個月），結(jié)果顯示18個（72.0%）動脈瘤達到完全栓塞；其中23例患者術(shù)前伴有神經(jīng)功能損害癥狀，術(shù)后臨床隨訪平均19個月（6～30個月），隨訪期間13例患者癥狀完全消失，6例得到改善，4例無明顯變化。李志清等[20]報道了應(yīng)用Tubridge治療了7例LIA或GIA，半年隨訪時5例完全閉塞，1例動眼神經(jīng)麻痹癥狀明顯改善，6例頭痛患者中的3例出現(xiàn)一過性頭痛加重，最終癥狀均完全消失。

4 血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)大型或巨大型動脈瘤圍手術(shù)期并發(fā)癥及影響因素

FD最初的適應(yīng)證是用于頸內(nèi)動脈巖段至眼段的LIA或GIA，隨著臨床研究證實其有效性，目前已將其適應(yīng)證擴大到中小型動脈瘤或梭形動脈瘤及其他部位的動脈瘤，但其手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥仍是影響患者預(yù)后的重要因素。FD應(yīng)用于治療LIA或GIA，其并發(fā)癥高于中小型動脈瘤[21]。周宇等[22]發(fā)表了一項關(guān)于FD治療顱內(nèi)動脈瘤的meta分析，其亞組分析顯示FD治療LIA或GIA時有著更高的并發(fā)癥發(fā)生率、致殘率及死亡率。另一項關(guān)于FD治療顱內(nèi)動脈瘤圍手術(shù)期并發(fā)癥的meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)D治療LIA或GIA時并發(fā)癥主要分為出血性事件、血栓形成或栓塞性事件，在LIA或GIA組并發(fā)癥發(fā)生率為4.4%，高于中小型動脈瘤組（＜10 mm）的0.8%[23]。FD植入術(shù)后出血性并發(fā)癥主要包括延遲性動脈瘤破裂出血和延遲性腦實質(zhì)出血（delayed intraparenchymal hemorrhage，DIPH）兩大類，在FD治療顱內(nèi)動脈瘤中，動脈瘤大小與術(shù)后出現(xiàn)延遲性動脈瘤破裂出血和DIPH具有相關(guān)性[24]。在Kallmes等[25]的一項多中心研究中，5例延遲性動脈瘤破裂出血均為LIA或GIA，其中LIA或GIA中2.8%出現(xiàn)了DIPH，而在中小型動脈瘤中出現(xiàn)DIPH僅占1.4%。FD植入后載瘤動脈瘤血流動力學(xué)的改變較傳統(tǒng)顱內(nèi)支架輔助栓塞更為明顯，更可能導(dǎo)致延遲性動脈瘤破裂出血和DIPH[26]。部分學(xué)者通過測量FD植入前后動脈瘤腔內(nèi)壓力的變化，發(fā)現(xiàn)雖然FD成功釋放后動脈瘤腔內(nèi)血流減少和血流速度減低，但FD釋放后部分瘤腔內(nèi)壓力并未降低甚至部分反而升高，容易出現(xiàn)延遲性動脈瘤破裂出血[27]。國外有文獻報道，通過TCD測量，與對側(cè)相比，植入FD后出現(xiàn)同側(cè)腦實質(zhì)內(nèi)出血的大腦中動脈平均血流速度增加，提示FD植入后血流動力學(xué)的改變對于部分患者是有害的[28]。有學(xué)者認為，在動脈瘤腔內(nèi)血栓形成過程中會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起動脈瘤破裂出血，血栓形成后會產(chǎn)生高蛋白水解活性蛋白酶，導(dǎo)致動脈瘤壁成分降解，引起動脈瘤自溶，使得動脈瘤壁不穩(wěn)定最后出現(xiàn)動脈瘤破裂，動脈瘤越大，瘤腔內(nèi)血栓形成更迅速，使得LIA或GIA有著更高的延遲性破裂出血風(fēng)險[29]。

在國外一項關(guān)于FD植入后發(fā)生缺血性并發(fā)癥相關(guān)危險因素分析研究中，發(fā)現(xiàn)男性、高血壓病史、大腦中動脈動脈瘤、動脈瘤大小、梭形動脈瘤均與缺血性并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)，其中LIA或GIA缺血性并發(fā)癥率明顯高于中小型動脈瘤，GIA組缺血性并發(fā)癥發(fā)生率高達14.3%，同時還發(fā)現(xiàn)位于后循環(huán)的動脈瘤FD植入后更易發(fā)生缺血性并發(fā)癥[30]。賀迎坤等[31]在分析Pipeline治療國人LIA或GIA圍手術(shù)期并發(fā)癥時，發(fā)現(xiàn)缺血性并發(fā)癥發(fā)生的可能原因為FD覆蓋分支血管引起閉塞和支架內(nèi)血栓形成、載瘤動脈狹窄或閉塞。但也有研究認為FD覆蓋分支血管并不是引起缺血性并發(fā)癥的主要原因，Hu等[32]應(yīng)用計算機模擬技術(shù)來檢測FD覆蓋分支血管后血流變化，發(fā)現(xiàn)血流量較FD覆蓋前減少僅3.6%，由此推斷FD覆蓋分支血管并不是引起缺血性并發(fā)癥的主要原因。方亦斌等[33]在應(yīng)用國產(chǎn)Tubridge血流導(dǎo)向裝置治療LIA或GIA時，隨訪過程中73例患者共104支分支血管被覆蓋，僅3支分支血管發(fā)生閉塞，最終隨訪時均無永久性神經(jīng)功能損害。術(shù)中的支架內(nèi)血栓形成或載瘤動脈閉塞，多與術(shù)中操作相關(guān)，如支架貼壁不良，引起急性的支架內(nèi)血栓形成，甚至是載瘤動脈閉塞。Adeeb等[2]應(yīng)用Pipeline導(dǎo)向裝置治療50例未破裂LIA或GIA，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用多個支架或瘤腔內(nèi)填入彈簧圈均可能增加缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率，可能與手術(shù)時間增加有關(guān)。在Meyers等[34]的一項前瞻性研究中，其中15例病灶側(cè)缺血性事件中11例為術(shù)中操作引起，有2例為術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）不充分引起，術(shù)后支架內(nèi)血栓形成或載瘤動脈閉塞與DAPT不充分相關(guān)。

5 應(yīng)用血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)大型或巨大型動脈瘤的策略

FD目前仍主要應(yīng)用于治療未破裂顱內(nèi)動脈瘤。由于動脈瘤的形態(tài)、位置、與周圍解剖關(guān)系及瘤頸寬度均可能不同，使得應(yīng)用FD治療時效果不盡相同，因此在臨床上需針對動脈瘤具體特點制訂個體化的治療策略。由于LIA或GIA瘤腔較大，動脈瘤的閉塞率要低于中小型動脈瘤，建議在植入FD的同時，聯(lián)合瘤腔內(nèi)填入彈簧圈治療，最終隨訪時動脈瘤的閉塞率可明顯提升[35]。Silva等[36]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D聯(lián)合彈簧圈治療LIA或GIA可使最終閉塞率提升，但并未明顯增加并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率。Adeeb等[2]報道的研究中，接受FD聯(lián)合彈簧圈填塞治療的動脈瘤大小明顯大于單純應(yīng)用FD治療的動脈瘤，隨訪期間聯(lián)合治療組癥狀性缺血性事件率高于單純FD組（27.3%vs7.7%，P=0.08），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者團隊關(guān)于FD治療LIA或GIA的療效和安全性的meta分析結(jié)果亦表明，單純FD相比FD聯(lián)合彈簧圈治療后的隨訪完全閉塞率的RR值為0.85，提示FD聯(lián)合彈簧圈治療療效更好[37]。Jing等[38]在應(yīng)用FD治療LIA或GIA時，應(yīng)用計算機模擬血流動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D聯(lián)合使用彈簧圈能進一步降低瘤腔內(nèi)血流速度和瘤壁的剪切力，最終提高動脈瘤的閉塞率。在治療LIA或GIA時，在動脈瘤瘤頸口進行FD疊加，可以使瘤腔內(nèi)血流速度和瘤壁的剪切力較單個FD植入進一步降低[39]。Damiano等[40]應(yīng)用計算機模擬血流動力學(xué)進行研究，當FD局部推擠的面積達到瘤頸口一定的面積時，瘤頸口血流動力學(xué)的改善要優(yōu)于疊加FD，最終的治療效果更加明顯，但臨床應(yīng)用的有效性和安全性還有待進一步確證。

綜上所述，LIA或GIA有更為復(fù)雜的臨床特點，傳統(tǒng)的介入治療手段有效性與安全性仍較低，開顱夾閉同樣存在較大的風(fēng)險。近年來應(yīng)用FD治療LIA或GIA已得到越來越多的臨床研究證實，由于FD的應(yīng)用時間較短，仍需要大量的臨床研究和遠期隨訪結(jié)果進一步證據(jù)支持。但其治療的相關(guān)并發(fā)癥仍是制約患者預(yù)后的重要因素，因此在治療LIA或GIA時，根據(jù)動脈瘤特點制訂個體化的治療策略，包括術(shù)中操作支架的良好貼壁、圍手術(shù)期充分的抗血小板治療等，以最大限度地降低圍術(shù)期并發(fā)癥，改善患者預(yù)后。

【點睛】本文介紹了血流導(dǎo)向裝置治療未破裂大型或巨大型顱內(nèi)動脈瘤的作用機理、臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀、治療策略及其并發(fā)癥的發(fā)生及影響因素等，血流導(dǎo)向裝置可能成為未來治療復(fù)雜顱內(nèi)動脈瘤的新方向。