非高密度脂蛋白膽固醇水平與周圍動脈疾病的相關性研究

牛松濤，王安心，2，吳建維，王玉，趙性泉，3

周圍動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）是系統(tǒng)性動脈粥樣硬化的一種臨床表現(xiàn)，全球約有2億患者[1]。癥狀性PAD患者重大心腦血管病的發(fā)生及死亡風險會明顯升高[2]，此外，PAD不良肢體事件的發(fā)生風險也會明顯升高[3-5]。因此，早期識別PAD的危險因素，并積極干預，對于預防PAD的發(fā)生具有重要意義。既往指南中將LDL-C作為降脂治療的首要靶標，而非高密度脂蛋白膽固醇（nonhigh-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）包含所有的致動脈粥樣硬化性膽固醇（包括LDL-C、中間密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇和脂蛋白a），理論上是動脈粥樣硬化性心腦血管病更好的預測因子[6-7]，但目前non-HDL-C與PAD的患病風險尚不明確。因此，本研究旨在通過開灤社區(qū)人群調查non-HDL-C水平與PAD的相關性，以及在不同危險因素分層下是否存在交互作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 開灤研究是基于唐山市開灤社區(qū)人群的大型前瞻性隊列研究。無癥狀多血管異常社區(qū)研究（Asymptomatic Polyvascular Abnormalities Community，APAC）是開灤研究的子研究，主要目的是研究顱內外動脈狹窄及其相關危險因素，于2010年6月-2011年6月隨機從開灤研究中抽取符合入組條件的受試者[8]。研究獲得開灤總醫(yī)院和首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2006-05；2010-014-01），參與者均簽署知情同意書。

APAC納入標準：①年齡≥40歲；②既往無卒中、TIA及冠心病史；③無卒中相關的神經系統(tǒng)缺損體征。排除APAC研究中LDL-C、non-HDL-C數(shù)據(jù)不全以及2周內服用過降脂藥的受試者后納入本次分析。

1.2 基線信息收集與定義 通過數(shù)據(jù)庫收集受試者基線信息：①人口統(tǒng)計信息：年齡、性別、BMI；②既往史：吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、目前服用的藥物；③實驗室檢查：空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、non-HDL-C、腎小球濾過率、hs-CRP、血尿酸、Hcy。

吸煙定義為每日吸煙1根以上至少1年，或戒煙＜1年。高血壓定義為既往高血壓病史，或近2周內服用降壓藥，或收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg[6]。糖尿病定義為既往糖尿病病史，或正在使用胰島素或口服降糖藥，或空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[6]。

根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》建議，將non-HDL-C和LDL-C水平分為三層。non-HDL-C：正常＜4.1 mmol/L，邊緣升高4.1～4.9 mmol/L，升高≥4.9 mmol/L。LDL-C：正常＜3.4 mmol/L，邊緣升高3.4～4.1 mmol/L，升高≥4.1 mmol/L[9]。

1.3 周圍動脈疾病評估 踝臂指數(shù)（anklebrachial index，ABI）為踝部收縮壓的最高值與肱動脈收縮壓的最高值之比，取左右兩側ABI較低值納入分析。在面對面基線數(shù)據(jù)調查時，由熟練的專業(yè)技術人員采用多普勒輔助聽診法進行測量。ABI正常范圍為0.9～1.4，以ABI＜0.9作為診斷PAD的標準[10]。

ABI測定：采用歐姆龍健康醫(yī)療（中國）有限公司生產的BP-203RPEⅢ網絡化動脈硬化檢測裝置采集ABI數(shù)值。檢查室室溫保持在22～25 ℃，測量前囑受試者不吸煙，休息5 min以上，檢測開始時受試者保持安靜，去枕平臥，將四肢血壓袖帶縛于上臂及下肢踝部，上臂袖帶氣囊標志處對準肱動脈，下肢袖帶氣囊標志位于下肢內側，分別測量左右側踝部脛后動脈及臂部肱動脈收縮壓，對每位受試者重復測量兩次，取第二次數(shù)據(jù)為最后結果。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.1軟件（SAS Institute，Cary，NC美國）進行統(tǒng)計分析。連續(xù)型變量，符合正態(tài)分布的用表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。離散型變量用頻數(shù)（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析non-HDL-C、LDL-C與PAD的相關性，并計算OR及其95%CI。模型1未校正；模型2校正年齡、性別；模型3校正單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、腎小球濾過率、hs-CRP和Hcy；模型4校正既往研究證實的動脈粥樣硬化危險因素，包括年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、TC、HDL-C、腎小球濾過率、hs-CRP、尿酸和Hcy。此外，在模型4基礎上進行分層分析，評估年齡（分為≥60歲、＜60歲）、性別、吸煙、高血壓、糖尿病等危險因素與non-HDL-C對PAD患病風險的影響有無交互作用，其中組間差異用交互P值表示，組內差異用趨勢P值表示。所有檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 周圍動脈疾病患病情況 共5440例受試者符合入選標準，納入APAC研究。排除其中LDL-C和non-HDL-C數(shù)據(jù)不全的233例，服用降脂藥物75例。最終5132例受試者納入分析，平均年齡55.13±11.80歲，男性3214例（60.07%），平均non-HDL-C水平3.42±1.00 mmol/L，其中PAD患病率為3.39%（174/5132）。

2.2 有無周圍動脈疾病受試者基線資料比較相比較無PAD受試者，有PAD受試者年齡偏大，男性比例高，合并高血壓和糖尿病比例高，同時伴有空腹血糖、LDL-C、hs-CRP、Hcy水平升高，以及腎小球濾過率水平下降，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組間non-HDL-C水平及其余基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 有無周圍動脈疾病受試者基線資料比較

2.3 non-HDL-C與周圍動脈疾病的相關性分析 單因素logistic回歸分析顯示，邊緣升高（OR1.18，95%CI0.79～1.76，P＞0.05）和升高（OR1.37，95%CI0.79～2.37，P＞0.05）non-HDL-C水平未增加PAD的患病風險。進一步多因素logistic回歸分析中也得到了類似的結果。同樣的，在單因素和多因素logistic回歸分析中未發(fā)現(xiàn)LDL-C與PAD的相關性（P＞0.05）（表2）。

表2 LDL-C、non-HDL-C水平與周圍動脈疾病的相關性分析

在模型4的基礎上，對相關危險因素做了分層分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病與non-HDL-C間存在交互作用（P=0.023），然而在有糖尿病和無糖尿病兩組組內non-HDL-C水平和PAD無相關性（P＞0.05）。同時，未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、吸煙、高血壓與non-HDL-C的交互作用（均P＞0.05）（表3）。

表3 不同危險因素和non-HDL-C水平與周圍動脈疾病的相關性和交互作用

3 討論

本研究PAD患病率為3.4%，來自西方人群的研究數(shù)據(jù)顯示PAD的患病率為2.3%～4.6%[11-12]，同樣一項來自中國人群數(shù)據(jù)顯示高血壓患者的PAD患病率為2.8%，與本研究結果相接近[13]。

目前膽固醇與PAD的患病風險之間的關系存在爭議。Selvin等[12]發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥（OR1.68，95%CI1.09～2.57）與PAD的患病風險呈正相關。同樣，Ding等[13]研究納入10 900例患有高血壓的中國成年人群，結果發(fā)現(xiàn)non-HDL-C水平會增加PAD的患病風險（OR1.24，95%CI1.10～1.39）。這與本研究結果不一致，本研究發(fā)現(xiàn)隨著non-HDL-C水平的增高，PAD的患病風險并未增加。

Aday等[14]的研究結果與本研究一致，該研究發(fā)現(xiàn)LDL-C（HR1.02，95%CI0.65～1.60）和non-HDL-C（HR1.21，95%CI0.75～1.94）并沒有增加PAD的患病風險，而小的低密度脂蛋白顆粒（low-density lipoprotein particle，LDL-P）會顯著增加PAD的患病風險（HR2.03，95%CI1.14～3.59）。一些來自中國人群的數(shù)據(jù)同樣得到了類似的結果，陶紅等[15]研究觀察不同水平的LDL-C人群動脈ABI的變化情況，結果發(fā)現(xiàn)不同LDL-C水平ABI值正常，差異無統(tǒng)計學意義。尹朝霞等[16]研究結果顯示，TC、LDL-C、HDL-C并非PAD患病率的危險因素。同樣，董強等[17]研究發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、糖尿病和吸煙這四項危險因素與PAD相關，而高脂血癥雖列入分析，但未發(fā)現(xiàn)兩者相關。

PAD是系統(tǒng)性動脈粥樣硬化的一部分，病理基礎是動脈粥樣硬化，主要病理改變?yōu)椴∽冊缙趧用}內膜被血漿脂蛋白滲透和沉積，繼之發(fā)生動脈內膜增生和形成粥樣斑塊。而膽固醇在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，non-HDL-C包括LDL-C、中間密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、乳糜微粒等多種致動脈粥樣硬化膽固醇，從理論上講non-HDL-C更能反映PAD患者動脈粥樣硬化疾病的患病風險。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)non-HDL-C水平與PAD患病風險的相關性，考慮原因如下：①研究納入的人群特點存在差異；②基線血脂水平差異，由于飲食和地域的不同導致基線血脂水平存在差異，而基線脂質水平可能影響膽固醇水平與PAD患病率的關系；③與LDL-C、HDL-C和高甘油三酯脂蛋白膽固醇相比，LDL-P水平升高更能反映動脈粥樣硬化性疾病的風險，可能是PAD風險的主要脂質驅動因素。

本研究存在以下局限性：第一，本研究為橫斷面研究，不能更好地反映non-HDL-C水平和PAD之間的因果關系，結果需要進一步在前瞻性研究中驗證。第二，本研究僅使用的基線水平的non-HDL-C，從而會低估non-HDL-C和PAD之間的關系。第三，本研究人群主要來自開灤社區(qū)，參與者多為工人，因此研究結果可能不適合于其他人群。

【點睛】本研究未發(fā)現(xiàn)non-HDL-C水平與PAD風險的相關性，未來需要在更大規(guī)模的前瞻性隊列研究中進一步驗證non-HDL-C與PAD患病風險的關系。