布地奈德福莫特羅聯合噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病患者的 臨床療效及血清COX-2、PLA-2水平的影響

李萌博，楊 波，王曉莉

呼吸系統慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是臨床上常見病癥，發病率高，好發于老年人及吸煙人群[1-2]，臨床主要特征為持續氣流受限且進行性發展[3]。隨病情進展，會導致通氣功能障礙，部分患者還會并發肺心病、右心衰竭等，嚴重的甚至引發呼吸衰竭，對患者的身體健康造成嚴重危害[4-6]。近年來，該病發病率逐年升高，因此，尋找有效的治療COPD的方法成為研究熱點。噻托溴銨作為一種支氣管擴張劑，可用于COPD臨床治療，同時還可用于預防慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病。有研究證實噻托溴銨聯合沙美特羅及氟替卡松治療COPD效果顯著[7]，但對于噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯合治療COPD患者，臨床上的報道還較少。基于此，本研究采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯合噻托溴銨吸入粉霧劑治療COPD患者，探究其對患者呼吸困難、運動耐力、血氣值、肺功能及炎癥因子水平的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料選取2015-05至2016-05本院收治的84例COPD患者進行研究，依照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各42例。對照組男性27例，女性15例；年齡45～74歲，平均（62.21±8.46）歲；病程2-13年，平均（8.14±3.27）年。觀察組男性30例，女性12例，年齡43～75歲，平均（63.32±9.37）歲；病程2-12年，平均（7.82±2.68）年。比較兩組患者的一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入排除標準納入標準：（1）所有患者均符合2013年中華醫學會呼吸病學分會修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[8]中關于COPD的診斷標準，且按照綜合評估，均屬于B、C或D組。（2）患者癥狀表現為咳嗽、發熱、胸悶加重、痰量增多等。（3）胸部影像學檢查可見肺部片狀陰影。（4）不需要有創通氣。（5）依從性好，臨床資料完整。 （6）無吸入性激素禁忌癥。排除標準：（1）合并內分泌系統疾病。（2）合并造血系統疾病、自身免疫系統疾病。（3）合并其他肺部疾病及近期使用過激素和免疫抑制劑者。(4)合并運動功能障礙及重要臟器功能障礙患者。

1.3治療方法入院后，兩組患者均接受抗感染、止咳、化痰等基礎治療。在此基礎上，對照組采用噻托溴銨吸入粉霧劑吸入治療，1粒/次，1次/日。在對照組基礎上，觀察組聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑吸入治療，2吸/次，2次/d。囑患者吸入后清水漱口，兩組患者均連續治療8周。

1.4觀察指標（1）比較兩組患者臨床療效。顯效：生活質量顯著提高，呼吸困難和肺濕啰音癥狀基本消失；有效：生活質量有所提高，呼吸困難和肺濕啰音癥狀有所改善；無效：生活質量無改變，呼吸困難和肺濕啰音癥狀無改善；惡化：生活質量降低，呼吸困難和肺濕啰音癥狀加重?？傆行?（顯效＋有效）/總例數×100%。（2）比較治療前后兩組患者mMRC評分和6MWD。根據運動時呼吸困難情況，將mMRC分為0-4分，分數越低越好。6MWD：在6 min內盡可能快的在無障礙物平地上行走的距離。（3）比較治療前后兩組患者血氣指標。于治療前后分別采集患者動脈血5 ml，采用動脈血氣分析儀分析患者血氣值：PaO2、PaCO2。（4）比較治療前后兩組患者肺功能指標。采用肺功能儀檢測患者肺功能水平。檢測內容包括：FEV1、FEV1/FVC、FRC、IC水平。（5）比較治療前后兩組患者血清中COX-2及PLA-2水平。分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心后分離患者血清，置于在-70℃低溫冰箱中保存待測。分別采用放射免疫法與酶聯免疫吸附法檢測患者血清中COX-2及PLA-2水平。

1.5統計學方法采用統計學軟件SPSS 20.0，計數資料以率（%）描述，行χ2檢驗，計量資料以（±s）描述，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較治療后，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.2治療前后兩組患者mMRC評分及6MWD比較與治療前相比，治療后兩組患者的mMRC評分均降低，6MWD均升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的mMRC評分較低，6MWD較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者mMRC評分及6MWD比較（±s）

表2 治療前后兩組患者mMRC評分及6MWD比較（±s）

指標 組別 例數 治療前 治療后 t P mMRC（分）對照組 42 2.54±0.83 2.12±0.74 3.792 0.001觀察組 42 2.56±0.85 1.62±0.41 8.537 0.000 t 0.109 3.830 - -P 0.913 0.000 - -6MWD（m）對照組 42 250.57±13.76 260.65±12.47 9.793 0.000觀察組 42 251.14±12.96 281.14±11.52 14.845 0.000 t 0.195 7.822 - -P 0.846 0.000 - -

2.3治療前后兩組患者血氣及肺功能指標比較與治療前相比，治療后兩組患者的PaO2水平均升高，PaCO2水平均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的PaO2水平較高，PaCO2水平較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者的FEV1、FEV1/FVC、IC水平均升高，FRC水平均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC、IC水平較高，FRC水平較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者血氣及肺功能指標（±s）

表3 治療前后兩組患者血氣及肺功能指標（±s）

指標 組別 例數 治療前 治療后 t P PaO2（mmHg） 對照組 42 58.29±4.63 60.32±2.12 14.016 0.000觀察組 42 57.53±4.51 68.27±2.36 18.644 0.000 t 0.762 16.241 - -P 0.448 0.000 - -PaCO2（mmHg） 對照組 42 48.87±4.14 45.62±3.55 24.765 0.000觀察組 42 49.11±4.27 40.12±3.23 29.824 0.000 t 0.262 7.427 - -P 0.794 0.000 - -FEV1（L） 對照組 42 1.04±0.16 1.53±0.11 9.573 0.000觀察組 42 1.03±0.15 2.16±0.14 22.357 0.000 t 0.295 22.932 - -P 0.768 0.000 - -FEV1/FVC（%） 對照組 42 44.07±8.17 49.28±8.41 115.639 0.000觀察組 42 43.94±8.31 55.14±8.52 185.739 0.000 t 0.072 2.172 - -P 0.943 0.002 - -FRC（L） 對照組 42 3.56±0.27 3.43±0.23 11.904 0.000觀察組 42 3.58±0.31 3.21±0.20 16.473 0.000 t 0.310 4.678 - -P 0.757 0.000 - -IC（L） 對照組 42 1.69±0.54 1.79±0.57 15.843 0.000觀察組 42 1.67±0.57 2.04±0.52 26.073 0.000 t 0.129 2.100 - -P 0.898 0.039 - -

2.4治療前后兩組患者血清COX-2及PLA-2水平比較與治療前相比，治療后兩組患者的COX-2、PLA-2水平均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組患者的COX-2、PLA-2水平水平較低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后兩組血清患者COX-2及PLA-2水平比較（±s）

表4 治療前后兩組血清患者COX-2及PLA-2水平比較（±s）

指標 組別 例數 治療前 治療后 t P COX-2（ug/L） 對照組 42 15.86±7.23 11.62±3.64 50.562 0.000觀察組 42 15.78±7.18 6.72±3.16 59.650 0.000 t 0.051 6.588 - -P 0.960 0.000 - -PLA-2（ug/L） 對照組 42 92.17±16.24 72.52±11.25 16.502 0.000觀察組 42 91.84±17.17 61.21±12.23 23.619 0.000 t 0.090 4.411 - -P 0.928 0.000 - -

3 討 論

COPD是一種慢性呼吸系統疾病，發病率與致死率高，臨床表現為咳嗽、咳痰、胸悶等，該病可導致患者肺功能持續下降，嚴重影響其生活質量[9]。空氣污染、吸煙等都是導致該病發生的重要原因，吸煙產生的有害氣體及空氣中的粉塵、有害氣體可導致肺泡巨噬細胞活化、增殖，導致機體內的炎性反應，誘導COPD發生發展。以往臨床上常采用吸入糖皮質激素或支氣管擴張劑治療COPD，改善患者肺功能，減輕機體炎癥反應，從而緩解病人癥狀，達到治療目的[10]。

噻托溴銨是一種選擇性膽堿能受體拮抗劑，對毒蕈堿受體M1-M5亞型具有類似的親和力，可結合氣道粘膜上的M1、M3受體，舒張支氣管平滑肌，以達到擴張支氣管的作用[11]。噻托溴銨是COPD患者長期維持治療的有效藥物，對于緩解COPD患者呼吸困難、減少和預防COPD急性加重具有積極作用[12]。同時，該藥還具有抗炎作用，對肺氣腫及慢性支氣管炎患者也具有一定療效，但也有研究證明，單獨吸入噻托溴銨治療COPD臨床療效不理想[13]。布地奈德福莫特羅是一種復方制劑，由布地奈德和福莫特羅合成。布地奈德作為一種腎上腺皮質激素，具有高效抗炎作用，可增強患者平滑肌細胞、內皮細胞及溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應和抗體合成，降低過敏活性介質的活性，進而抑制支氣管收縮物質的合成與釋放[14]，因此，布地奈德還具有減輕平滑肌收縮的作用。福莫特羅為長效選擇性β2受體激動劑，可選擇性結合β2受體，激活腺苷酸環化酶，催化產生CAMP，從而松弛平滑肌，最終舒張支氣管。同時，該藥還可增強糖皮質激素的抗炎作用，而糖皮質激素可增加β2受體表達，預防因長期使用β2受體激動劑而產生的受體下調，兩者可起到協同作用[15]。

本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率以及治療后6MWD高于對照組，mMRC評分低于對照組，提示布地奈德福莫特羅聯合噻托溴銨治療COPD患者可提高臨床療效，改善患者呼吸困難癥狀，提高患者運動功能。進一步研究顯示，治療后兩組患者的PaO2水平升高，PaCO2水平降低，且與同期對照組相比，觀察組患者的PaO2水平更高，PaCO2水平更低，血氣值得到進一步改善。提示布地奈德福莫特羅與噻托溴銨聯合治療可有效改善COPD患者的通氣。肺功能檢測是診斷肺部疾病的常規手段，對反映呼吸功能具有重要意義。FEV1、FEV1/FVC是測定呼吸道阻力的重要指標；FRC是肺功能檢測中的重要靜態指標，其值大小與胸廓及肺的彈性回縮力有關；IC值與呼吸功能不全程度有關。本研究結果顯示，對于上述各項肺功能指標的改善，觀察組均優于對照組。提示兩藥的聯合應用可使噻托溴銨的抗膽堿作用、布地奈德的抗炎效果及福莫特羅的β2受體激動作用相互協調，作用增強，可有效改善患者通氣功能障礙，提高患者肺功能。

COPD的發生、發展與炎性因子密切相關[16]。氣道上皮細胞可以通過多種炎癥因子來參與氣道炎癥反應。在這些因子中，COX-2 是合成與氣道炎癥相關的前列腺素的主要調節酶，Wang J M等人[17]發現在COPD患者的肺組織、肺泡灌洗液及誘導痰細胞中，COX-2的表達增加。Chen Bi等人[18]的數據也證明了COPD患者小氣道中COX-2的過度表達。還有報道顯示[19]COX-2及其產物PGE2與COPD 急性加重期氣流受限的嚴重水平可能有關。而另一種重要的炎癥因子，PLA-2可催化磷脂水解，參與肺泡表面活性物質代謝。低氧狀態下PLA-2激活，使磷脂分解并產生炎癥介質，損傷肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞，促進黏液分泌、血管通透性增高、氣管收縮等病理反應，局部炎癥可能誘發全身多臟器系統受累，在危重癥的發生發展中起著重要作用[20]。本研究結果顯示治療后兩組患者的血清COX-2、PLA-2水平均比治療前低，且觀察組低于同期對照組，說明布地奈德福莫特羅與噻托溴銨聯合可更加顯著的降低COPD患者血清COX-2、PLA-2水平，抑制機體的炎癥反應。

綜上，采用布地奈德福莫特羅、噻托溴銨聯合治療COPD患者，可有效提高臨床療效，改善患者肺功能，從而改善患者血氣指標、運動耐力及呼吸功能，同時，還可降低患者機體內炎癥反應，阻止病情進展。